Verschreibungskaskaden identifizieren

Retro- und prospektive Erkennung von Verschreibungskaskaden.
Während der Medikationsanalyse, beim Verordnen von Arzneimitteln in der ärztlichen Praxis.

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Was unser Tool auszeichnet

Identifikation

Unser Tool analysiert die Medikation eines Patienten, indem es Nebenwirkungen und Indikationen systematisch abgleicht und erkennt so potenzielle Verschreibungskaskaden.
Dabei wird berücksichtigt, dass Nebenwirkungen neue Symptome hervorrufen können.
Auf diese Weise erfassen wir neben bekannten auch bislang unbeschriebene Kaskaden.

patientenindividuell

Bausteine einer Verschreibungskaskade, die patientenindividuell keine Rollen spielen, können ausgeschlossen werden. Es werden nur noch Verschreibungskaskaden vorgeschlagen, die diese Bausteine nicht enthalten.
So wird eine maßgeschneiderte Analyse ermöglicht.

retro- und prospektiv

Durch den systematischen Abgleich von Indikationen und Nebenwirkungen erkennt unser System Verschreibungskaskaden – auch solche, die bislang noch nicht in der Literatur beschrieben wurden.
Zur Validierung greifen wir auf etablierte Beispiele wie
NSAR → Blutdruckanstieg → Antihypertensivum zurück.

Identifikation

patientenindividuell

retro- und prospektiv

Hintergrund

Workflow

Angabe der Medikation

⯆

Erzeugung möglicher Kaskaden

⯇

⯈

Ausschluss gegenstandsloser Bindeglieder

⯅

anamnestische Prüfung

⯆

fachliche Prüfung der vorgeschlagenen Kaskaden

mehr zur Funktionsweise...

Haben Sie schon einmal an einer Veranstaltung teilgenommen, in der eine Medikation gezeigt wurde und es hieß: finden Sie die Verschreibungskaskade?
Anspruchsvolle Materie, aber sobald man sie dann aufgezeigt bekommt, denkt man sich oftmals: "Klar, jetzt sehe ich es auch!".
Obwohl Nebenwirkungen und Indikationen im Prinzip bekannt sind, kann es in der Praxis fordernd sein, bei umfangreichen Medikationen den Überblick zu behalten und Zusammenhänge schnell zu erkennen.

Das war für mich, Kirian Drzewieyki, Apotheker aus Berlin, der Anlass, mich mit dem prospektiven Ansatz auseinanderzusetzen: Indikationen und bekannte Nebenwirkungen systematisch gegeneinander abzugleichen.

Das Tool ist so gestaltet, dass jeder Schritt transparent und nachvollziehbar bleibt. Keine Blackbox, kein automatischer Check à la "Es wurden keine bekannten Verschreibungskaskaden gefunden" und *pling*, ein grüner Haken erscheint.

Nichts wird über Ihren Kopf hinweg entschieden. Sie behalten jederzeit die volle Kontrolle und können sich gezielt dabei unterstützen lassen, Verschreibungskaskaden zu erkennen und fundierte Therapieentscheidungen zu treffen.

Qualität und Standards

Medizinische und pharmazeutische Entscheidungen erfordern Fachkenntnisse in Physiologie, Pathologie und Pharmakologie. Nur qualifiziertes Personal kann fundierte Entscheidungen auf Basis von wissenschaftlichem Sachverstand und klinischen Leitlinien treffen. Um Personen ohne entsprechenden Hintergrund vor vorschnellen, eigenmächtigen und möglicherweise schädlichen Entscheidungen zu schützen, ist vor der Registrierung ein Qualifikationsnachweis erforderlich. Dieser kann vereinfacht per DocCheck-Login erfolgen.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf Fachinformationen und Studien, wie Meta-Analysen. Da jede Quelle ihre eigene Terminologie verwendet, müssen die gefundenen Begriffe harmonisiert werden, bevor Verknüpfungen für die Erstellung von Verschreibungskaskaden angelegt werden können.

Das Tool sucht ergebnisoffen nach Übereinstimmungen zwischen Nebenwirkungen und Indikationen und erstellt daraus Kaskaden. Aus der Literatur bekannte Verschreibungskaskaden dienen nicht als Vorgaben, sondern zur Qualitätsprüfung. Eine 100%ige Übereinstimmung ist jedoch nicht erreichbar, da z.B. nicht jedes Antimykotikum für die Behandlung eines Steroidinhalator-bedingten Mundsoors geeignet ist (z. B. Ciclopirox, Sertaconazol, Tolnaftat).

eingepflegte Substanzen:
1.394

harmonisierte Begriffe:
→

Nebenwirkungen:
→ →

Indikationen:
→ →

Gefahrene Tests:
42.749

entsprechen:
42.475 (99.4 %)

Legende
Grundgesamtheit
→ eindeutige Begriffe (ohne Doubletten)
→ Anzahl nach Harmonisierung

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FAQ / Häufige Fragen

⯈ Was sind Verschreibungskaskaden?

Medikationsprozess

Der normale Medikationsprozess im Rahmen einer ärztlichen Verschreibung sieht wie folgt aus:

Der Patient wird beim Arzt vorstellig. Aus Anamnese oder Diagnostik ergibt sich eine Indikation (IND) und es wird ein Arzneimittel (AM) verschrieben.

Blutdruck erhöht	→	Antihypertonikum
Infektion	→	Antiinfektivum

Daneben kann der Patient Selbstmedikation betreiben, also aus eigenem Antrieb die Entscheidung treffen, arzneilich wirksame Mittel anzuwenden.

Unterstützen lassen kann er sich hierbei in der Apotheke, wobei ihm auch immer Grenzen der Selbstmedikation aufgezeigt werden sollten; also wann die Beschwerden ärztliche Abklärung bedürfen.

Kopfschmerzen	→	Schmerzmittel
Selbstoptimierung	→	Vitamin C, Ginkgo, Mönchspfeffer

Verschreibungskaskaden

Zu Verschreibungskaskaden (VK) kann es kommen, wenn die Nebenwirkung (UAW) eines Arzneimittels (AM) die Indikation (Ind) für ein neu anzusetzendes vorspielt. So wird zur Behandlung dieser Nebenwirkung ein neues Arzneimittel angesetzt. Die Nebenwirkung wird als neuer, eigenständiger Befund interpretiert.

Diuretikum	→	Harnsäure ↑ / Gicht	→	Gichtmittel
Antidepressivum	→	Demenz	→	Antidementivum

Dabei ergibt sich das Schema:

auslösendes AM

→

UAW/
“Pseudo“-Ind

→

folgendes AM

Das Folgearzneimittel selbst kann wiederum Nebenwirkungen hervorrufen und so zu einem auslösenden Arzneimittel werden, das die Verschreibungskaskade erweitert.

auslösendes AM

→

UAW/
“Pseudo“-Ind

→

folgendes AM/
auslösendes AM

→

UAW/
“Pseudo“-Ind

→

folgendes AM

→

...

Es sei erwähnt, dass es neben den thematisierten Verschreibungskaskaden auch beabsichtigte Verschreibungskaskaden gibt und diese sehr sinnvoll sein können. Diese haben zumeist prospektiven Charakter; dem Verordner ist beim Ansetzen des auslösenden Medikaments bekannt, welche Nebenwirkungen auftreten können und adressiert diese proaktiv, zum Beispiel im Rahmen einer Prophylaxe:

Opiat	→	Obstipation	→	Laxans
MTX	→	hämatologische Komplikationen	→	Folsäure

Im Folgenden soll es um unbeabsichtigte, unbewusste Verschreibungskaskaden gehen.

Ursachen und Probleme I

Das Geschehen wird schnell unübersichtlich. Nebenwirkungen wie auch Wechselwirkungen können für neue Krankheitsbefunde gehalten werden oder das Geschehen direkt eskalieren lassen, sodass eine neue Behandlung ohnehin erforderlich wird.

Nervenmittel	→	Krampfanfall	→	Abklärung immer erforderlich
Immunsuppressivum	→	Infektion	→	Behandlung

Oft sind bei Nebenwirkungen auch Oberbegriffe für vielfältige weitere Beschwerden angegeben, wie „Anticholinerge Symptome“, „Magen-Darm-Beschwerden“ oder „Hautreaktionen“, die für eine Reihe anderer Beschwerden stehen können.

Anticholinerge Symptome	→	Obstipation, Schläfrigkeit, Hautbeschwerden, Harnverhalt, …
Magen-Darm-Beschwerden	→	Übelkeit, Diarrhoe, Sodbrennen, Magendrücken, …
Hautreaktionen	→	Juckreiz, Ausschlag, Hautrötung, …

Hinzu kommt, dass Nebenwirkungen nicht immer plausibel oder auf den ersten Blick einleuchtend mit der Hauptwirkung oder anderen bekannten oder ableitbaren Eigenschaften zusammenhängen müssen:

PPI	→	ZNS Effekte (Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen)
Antipsychotika	→	Beeinflussung der Stoffwechsellage
Fluorchinolone	→	Sehnenbeschwerden

Insbesondere in der Selbstmedikation können Arzneimittel im Rahmen einer „erweiternden Indikationsstellung“ angesetzt werden:

Muskelkrämpfe	→	Schmerzen	→	Analgetikum
Magen-Darm-Beschwerden	→	Sodbrennen	→	PPI

Weiterhin können die medizinischen Zusammenhänge komplexer sein, was eine Kaskade von Symptomen untereinander angeht. Bei der angegebenen Nebenwirkung an sich muss es nicht bleiben, sie kann weitere Folgen haben, die dann eine Behandlung erforderlich machen können.

...	→	Schwindel
	→	Sturz
	→	Verletzung, Operation, Immobilisierung; Komplikationen

Oder die Effekte, die einzelne Arzneimittel einbringen, können geringfügig sein, sich aber aufschaukeln. Ein einfacher Wechselwirkungscheck (zwischen zwei Arzneistoffen) wird dem dann nicht mehr gerecht. Die Effekte entstehen im Zusammenspiel von mehr als nur zwei Arzneistoffen. Oft spielen auch patientenindividuelle Eigenschaften (Alter, Geschlecht, Laborwerte, weitere Diagnosen) eine Rolle. So zum Beispiel beim Risiko für:

Stürze
Blutungen
anticholinerge Last
QT-Zeit-Verlängerung
Serotonin-Syndrom

Ursachen und Probleme II

Diese Zusammenhänge in dafür aufbereiteten Unterlagen in Seminaren oder Literatur nachvollziehen ist das Eine, sie selbst aktiv in der Praxis zu erkennen, das Andere.

Es gibt wunderbare Schaubilder, wie ausgewählte Arzneistoffe im Rahmen einer Verschreibungskaskade miteinander zusammenhängen können.

[Baumgärtner G, Zieglmaier M, Hermann R, Derendorf H. Eine Patientin mit Juckreiz. Wie Medikationsmanagement Verschreibungskaskaden aufdeckt. Dtsch Apotheker Zeitung 2013;156; 48-56]

Findet man diese Art von Kaskaden, regelrechte Ungetüme aus diversen Stufen, auch real? Wer weiß, möglicherweise nicht. Was man aber definitiv findet, sind mindestens 1-stufige Kaskaden. Die Frage sollte sein, ob nicht schon die erste Stufe zu viel ist.

Die Arzneistoff-Kandidaten für eine Verschreibungskaskade in der Medikation eines echten Patienten zu entdecken, kann praktisch aber anspruchsvoll sein. Greift man sich eine Verschreibungskaskade aus der Abbildung heraus und wandelt sie etwas ab, kann sich ergeben:

der Abbildung entnommen	vergleichbarer Arzneistoff	entsprechendes Arzneimittel
Nifedipin	Amlodipin	Norvasc®
sehr häufig	sehr häufig	sehr häufig
↓	↓	↓
Ödeme
↓	↓	↓
Furosemid	Piretanid	Arelix®
häufig	häufig	häufig
↓	↓	↓
Harnsäure ↑
↓	↓	↓
Allopurinol	Allopurinol	Allopurinol
häufig	häufig	häufig
↓	↓	↓
Juckreiz
↓	↓	↓
Dimetinden	Ebastin	Ebastel®

Auch wenn im Kern nichts entscheidend verändert wurde, ergibt sich bei Betrachtung der Medikation schon ein anderes Bild. Die Hürde zum Wiedererkennen ist größer.

In der Praxis besteht die Medikation „oft“ aus mehr als exakt diesen Arzneimitteln, die eine Verschreibungskaskade bilden, beispielsweise:

Apixaban	Körperpflegecreme	Felodipin	Ibuprofen
Metoprolol	Torasemid	Atorvastatin	Tamsulosin
Pantoprazol	Allopurinol	Zolpidem	Levothyroxin

Wobei man die der Abbildung entnommene Verschreibungskaskade immer noch wiederfinden kann:

Felodipin

sehr häufig

↓

Ödeme

↓

Torasemid

häufig

↓

Harnsäure ↑

↓

Allopurinol

häufig

↓

Hautreaktionen

↓

Körperpflegecreme

(und sich zeigen kann, dass es im Rahmen des Medikationsprozesses sinnvoll sein kann, beim Patienten auch Kosmetika abzuklopfen)

Daneben könnten beispielsweise aber auch noch folgende vorliegen:

Felodipin	Torasmid	Metoprolol
sehr häufig	häufig	häufig
↓	↓	↓
Ödeme	Serumlipide ↑	Magen-Darm-Beschwerden
↓	↓	↓
Torasemid	Atorvastatin	Pantoprazol
häufig	häufig	gelegentlich
↓	↓	↓
Elektrolytstörungen ↓ Muskelkrämpfe ↓ Schmerzen	Kopfschmerzen	Schlafstörungen
↓	↓	↓
Ibuprofen	Ibuprofen	Zolpidem
sehr häufig	häufig	gelegentlich
↓	↓	↓
Magen-Darm-Beschwerden / Prophylaxe	Schlaflosigkeit	Nackenschmerzen ↓ Schmerzen
↓	↓	↓
Pantoprazol	Zolpidem	Ibuprofen

Bekommen Sie in einer Schachpartie den Hinweis: „matt in zwei Zügen“, dann entwickeln Sie eine andere Perspektive und finden die Zugfolge vielleicht.

Ähnlich ist das bei Verschreibungskaskaden: Wenn Sie in einer Medikation von 12 Arzneimitteln gesagt bekommen, diese vier bilden eine Verschreibungskaskaden, dann ist das schon eine große Hilfe. Allerdings muss aus Indikation und Nebenwirkungen noch die Reihenfolge gepuzzelt werden. Und auch dann hat man nur eine mögliche Verschreibungskaskade in diesen 12 Mitteln gefunden. Wie viele könnte es tatsächlich geben, gibt es welche, die für den Patienten besonders belastend sind, wann kann man sicher sein, die Medikation hinreichend genau durchleuchtet zu haben?

Folgen

Verschreibungskaskaden können auf allen Ebenen Auswirkungen haben.

Der Patient wird wegen Leiden therapiert, die er gar nicht haben bräuchte. Diese können unterschiedlich belastend und schwerwiegend sein. Von leichteren Beschwerden wie gelegentlichem Husten, Kopfschmerzen oder Hautjucken an sind alle möglichen Konsequenzen denkbar.

Auch wenn eine Verschreibungskaskade erkannt und aufgelöst wird, kann es sein, dass nicht alle Effekte reversibel sind. Unfälle oder andere einmalige Ereignisse können auftreten. Schleichende Entwicklungen sind ebenso möglich. Wird zum Beispiel ein Parkinsonoid mit Levodopa behandelt, kann dessen Autotoxizität früher oder später dazu führen, dass eine echte Parkinson-Krankheit ausgelöst wird.

Zusätzlich zum Schaden, den Patienten erleiden können, entstehen auf Seite der Leistungserbringer im Gesundheitswesen durch all das Mühen, Arbeit und Kosten, was wiederum die einzelnen Stellen sowie die GKV belastet.

Diagnostik

Verschreibungskaskaden zu erkennen ist anspruchsvoll. Es ist erforderlich, nicht nur das Nebenwirkungsprofil von Wirkstoffklassen, sondern viel mehr von einzelnen, individuellen Arzneistoffen gut zu kennen und medizinische Zusammenhänge selbst herstellen zu können. Dazu kommt, dass in der Praxis oft wenig Zeit bleibt, um das alles anzuwenden.

Dezidierte Fortbildungsmaßnahmen werden selten angeboten. Verschreibungskaskaden werden zumeist im Rahmen allgemeiner Veranstaltungen zu Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) besprochen - und hier werden v.a. auch an „Verschreibungskaskaden-Klassiker“ Zusammenhänge aufgezeigt. Es gibt Studien, die sich v.a. auf Recherche und Gewichtung fokussieren; so die Frage, welche Verschreibungskaskaden im Alltag die häufigsten sind. Diese sind es dann auch, welche in Fortbildungsmaßnahmen kommuniziert zu werden.

Seltene Fälle sind selten und werden in diesem Rahmen weniger abgebildet. Es bleibt, am Heilberufler diese selbst zu erkennen.

Erschwerend kommt dazu, dass der Arzneimittelmarkt dynamisch ist. Neue oder sogar neuartige Arzneimittel werden eingeführt, andere sind nicht mehr verfügbar. Zu jeder Zeit ist ein hohes Maß an Sachkunde, was Nebenwirkungsprofile angeht, erforderlich.

Es gibt technische Hilfsmittel, Computer-Programme, die beim Erkennen helfen sollen. Diese Programme bilden Verschreibungskaskaden als eines unter vielen Arzneimittel-bezogenen Problemen ab. Diese verlassen sich auf retrospektiv erhobene Daten, also welche Verschreibungskaskaden bereits in der Literatur bekannt sind. Dabei wird insbesondere geprüft, welche Arzneimittelklassen zusammen angewendet werden:

Opioide

→

Laxanzien

sollte gefunden werden, aber wie sieht es mit anderen Mitteln aus, die zu Obstipationen führen können aus?

Nicht jeder Heilberufler nutzt diese Hilfsmittel. Oft sind sie kostspielig und für die alltägliche Anwendung umständlich. Sie sind dafür gedacht, sich konzentriert mit einem Patienten und seiner Medikation auseinanderzusetzen. Diese eine Sache, Verschreibungskaskaden schnell zwischendurch zu prüfen, wie man im Begriff ist, ein neues Mittel anzusetzen – eine solche Lösung gibt es nicht.

Behandlung / Therapie / Auflösen von Verschreibungskaskaden

Es gibt eine Reihe an Arzneimittel-bezogenen Problemen und quasi alle können zu Verschreibungskaskaden führen. Das Auflösen richtet sich daher patientenindividuell nach dem zugrundeliegenden Problem.

Als Folge der Arzneimittel-bezogenen Probleme lassen sich im Wesentlichen ausmachen:

verminderte Wirksamkeit

Exazerbation der Grunderkrankung droht

ggf. neue Symptome

kann führen zu Eskalation der Therapie

weitere Nebenwirkungen möglich

vermehrte Nebenwirkungen

kann als neue Indikation gesehen werden, ergo droht Verschreibungskaskade
Umstellung der Therapie
Adhärenz-Probleme

Nachstehend einige Beispiele zur Veranschaulichung möglicher Mechanismen, wie klassische Arzneimittel-bezogene Probleme zu Verschreibungskaskaden führen können:

Dosierung

Die Effekte von Über- und Unterdosierung sind leicht ersichtlich.
Die richtige Dosierung kann je nach Substanz von der Indikation abhängen oder patientenindividuell von Leber- oder Nierenfunktion sowie pharmakogenetischen Gesichtspunkten. Werden diese Punkte nicht berücksichtigt und eine Standarddosierung angesetzt, kann es auch so zu Über- oder Unterdosierungen kommen.

Dosierung je nach Indikation: Acetylsalicylsäure, Torasemid
Einfluss Leberfunktion: Coxibe, Omeprazol, Pravastatin
Einfluss Nierenfunktion: ACE-Hemmer, Metformin, Pregabalin
Pharmakogenetik: Azathioprin, Bupropion, Metoprolol

Ungeeignete Dosierschemata können auch zu verminderter Wirksamkeit führen

Nitrattoleranz
ungeeigneter Abstand von MTX zu Folsäure

Werden Arzneimittel zu schnell an- oder abgesetzt, können Nebenwirkungen drohen.

Metformin sollte wegen der gastrointestinalen Verträglichkeit eingeschlichen werden.
Absetzstrategien gibt es verschiedene, je nach Indikation, ob es Biomarker oder Surrogatparameter gibt, usw. So unterscheiden sich Absetzstrategien von Antikonvulsiva, Vitamin K-Antagonisten, Insulinen, Corticosteroiden, Antiarrhythmika, uvm.

Darreichungsform

Die Auswirkungen sind uneinheitlich.

Calcium oder Magnesium werden z.B. besser aus Brausetabletten resorbiert als aus Kapseln, Tabletten oder Kautabletten. Harte Arzneiformen könnten hier zu einer Unterdosierung und – trotz eigl. angesetzter und durchgeführter Therapie – zu Mangelsymptomen führen, die anderweitig therapiert werden.
Everolimus hat als Brausetablette hingegen eine geringere Bioverfügbarkeit als in Tablettenform (Faktor 0,9).

Anwendungszeitpunkt / Mahlzeit

Hat die Einnahme von Tabletten zur Mahlzeit einen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit, spricht man von einem sog. "Food-Effekt":

Ist der Food-Effekt positiv, wird mehr vom Arzneistoff resorbiert als bei nüchterner Einnahme.
Bei negativen Food-Effekt ist die Verfügbarkeit hingegen reduziert.

Orale Zytostatika sind dafür bekannt, Substanz-abhängig eigene Food-Effekte zu haben. Jede Substanz muss hier individuell betrachtet werden.
Lercanidipin, eingenommen nach der Mahlzeit, ist dramatisch mehr bioverfügbar - Ödeme drohen. Und das, obwohl die Substanz bei korrekter Anwendung unter den Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Antagonisten das geringste Risiko für periphere Ödeme aufweist.
PPI sollten nicht nur nüchtern, sondern vor der Mahlzeit genommen werden, damit sie auch an ihre Zielstruktur, die aktiven Protonenpumpen, binden und wirksam sein können.

Anwendungszeitpunkt / Chronopharmakologie

Betablocker sollten vorzugsweise morgens eingenommen werden, um Schlafstörungen zu vermeiden.
Die Einnahme Zink-haltiger Mittel kann abends sinnvoller erscheinen, da Zink-abhängige Prozesse v.a. nachts ablaufen.
Bei anderen Mittel kann es ratsam sein, diese abends zu nehmen und so etwaige unerwünschte Wirkungen „zu verschlafen“, z.B. bei Eisen-Präparaten.
Um Symptome möglichst effektiv kontrollieren zu können, gibt es verschiedene Levodopa-Formulierungen:
- Lösliche Tabletten, um morgens in die Gänge zu kommen
- retardierte Formen, um nächtliche Off-Phasen abzudämpfen.

Doppelmedikation / Pseudodoppelmedikation

Mit dem Auftreten unerwünschter Wirkungen ist vermehrt zu rechnen.

Kontraindikation (Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, ...)

Werden Kontraindikationen nicht angemessen berücksichtigt, ist damit zu rechnen, Symptome der Grund- oder einer Begleiterkrankung verstärkt auftreten.

Interaktion

Die Möglichkeiten an Wechselwirkungen scheinen schier endlos.
Entlang des gesamten LADME-Pharmakokinetik-Wegs kann es zu unbeabsichtigten Effekten kommen, ebenso auf der pharmakodynamischen Seite. Auch hier ist beides möglich, Abschwächung der erwünschten Wirkung oder Verstärkung von unerwünschten Wirkungen.

Medikament ohne Indikation / „Übertherapie“

Kann Ausdruck einer bestehenden Verschreibungskaskade sein:

Calcium-Kanal-Blocker-assoziierte → Ödeme → Diuretika
Pantoprazol → Magnesium oder Vitamin B12-Mangel → enstspr. Mangelsymptome → ggf. Folgemedikation

In speziellen Fällen kann Übertherapie die eigentlichen Therapieziele konterkarieren:

Einnahme von Vitamin B-Supplementen unter Therapie mit Capecitabin/5-FU.

Indikation ohne Medikament / „Untertherapie“

Verschlechterung der Grunderkrankung mit weiteren Symptomen droht.
Symptome werden möglicherweise durch ungeeignetere Mittel „therapiert“, die selbst wiederum Nebenwirkungen hervorrufen, während sich die Grunderkrankung unterdessen weiter verschlechtert.

Handhabungsprobleme / Anwendungsproblem

Beides ist denkbar, untherapeutisch niedrige sowie Nebenwirkung-provozierend hohe Spiegel.
Symptome werden möglicherweise durch ungeeignetere Mittel „therapiert“, die selbst wiederum Nebenwirkungen hervorrufen, während sich die Grunderkrankung unterdessen weiter verschlechtert.

Inhalativa zählen zu den erklärungsbedürftige Arzneiformen. Bei unsachgemäßer Anwendung droht Unterdosierung, bei zudem ICS ggf. auch Mundsoor.
Transdermal freisetzende Pflaster, Implantate, Gele oder subcutane Injektionen haben bei Hitze andere Kinetiken und können dazu führen, dass Spiegel zu schnell anfluten und insgesamt zu hoch werden.
Die Teilbarkeit von Tabletten sollte auch immer aktiv reflektiert werden.
Eine Schmuckkerbe ist als solche von außen nicht zu erkennen. Es kann zu anderen Freisetzungskinetiken kommen sowie zu ungleichen Dosen.

Probleme mit Adhärenz/Einnahmetreue

Das Auslassen von Anwendungen führt zu Unterdosierungen, die je nach Arzneimittel mal mehr, mal weniger klinisch relevant sein können.
Zu Überdosierungen kann es kommen, wenn Patienten auffällt, dass sie Zeitpunkte ausgelassen haben, „überkompensieren“ wollen und z.B. mehrere Einnahme auf einmal nachholen.

Nebenwirkungen

Auch bei sachgerechter Anwendung kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen. Je nach Indikation kann ein Blick in die entsprechende Leitlinie helfen, eine geeignete Austauschempfehlung zu finden.

Manchmal kann es ausreichend sein, ein anderes Mittel aus derselben Wirkstoffgruppe zu nehmen:

Antihistaminika → Loratadin
Amlodipin → Lercanidipin

Ggf. kann auch auf eine andere Wirkstoffgruppe ausgewichen werden:

ACE-Hemmer → Sartane
alpha Blocker → 5α-Reduktase-Hemmer

Aufbewahrung der Medikation

Werden Tabletten vorab ausgeblistert und im Wochendosiersystem gestellt, können empfindliche Substanzen durch Kontakt mit der Umgebungsluft oder durch Licht abgebaut werden.

hygroskopische Arzneistoffe:

Fluvastatin, Tacrolimus, Valsartan, Warfarin, ...

Arzneistoffe, die vor Lichteinstrahlung geschützt werden sollten:

Amlodipin, Amiodaron, Amitriptylin, Candesartan, Molsidomin, ...

aber auch "klassischere" Aufbewahrungsfehler können auftreten:

Anwendung über das Verfalldatum heraus
Lagerung bei zu hoher oder zu niedriger Temperatur

Bitte beachten Sie, dass es sich natürlich nur um Beispiele und um keine abschließenden Aufzählungen handelt.

⯈ Wie funktioniert das Tool?

Ansatz

Wenn man in einer Medikation eine Verschreibungskaskade (VK) aufgezeigt, ist oft der erste Reflex: „ach ja, klar, jetzt seh ich es auch“.

Interaktionen (Wechselwirkungen; IA) und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen; UAW) sind bekannt, nur ist das Geschehen schlicht komplex und kann daher schnell unübersichtlich werden.

Der Ansatz ist, aus Indikationen und bekannten Nebenwirkungen proaktiv mögliche Verschreibungskaskaden erstellen zu lassen. Mittels Computerprogramm wird nach Übereinstimmungen zwischen Nebenwirkungen und Indikationen geschaut und hieraus mögliche Verschreibungskaskaden generiert. „Nebenwirkung“ beinhaltet dabei auch, dass diese selbst kaskadieren, selbst als Oberbegriffe für andere Beschwerden stehen oder zu weiteren Komplikationen führen können.

Nachstehend ein extremeres Beispiel zur Verdeutlichung, was der im Folgenden immer wieder verwendete Begriff von Nebenwirkungs-/Symptomkaskaden bedeuten kann:

Nebenwirkung	Hämatotoxizität
kann führen zu	Knochenmarkinsuffizienz / Myelosuppression
führt zu	Störungen der Blutbildung
zum Beispiel	Panzytopenie
umfasst	Leukopenie
Symptom	erhöhtes Risiko für Infektionen
Symptom	Pharyngitis
Symptom	Halsschmerzen

Das Tool versucht immer, Verbindungen zwischen den einzelnen Arzneistoffen im Sinne einer Verschreibungskaskade herzustellen und Alarm zu schlagen. Es liegt am Heilberufler festzustellen, ob diese Verbindung patientenindividuell sinnvoll sein und eine Rolle spielen könnte oder nicht.

Dabei gilt:

Verschreibungskaskaden dürfen weithergeholt sein - insbesondere je länger die Kaskade wird-, solange die Schritte untereinander plausibel sind. Das ist ok, denn es soll ja alles Denkbare abklopfen und dem Heilberufler damit am Ende Sicherheit geben, alles beachtet zu haben.
Sollten Sie aber doch einmal über etwas stolpern, das grober Unfug ist (z.B. "trockene Augen" → "geschwollene Großzehe"), dann behalten Sie es bitte nicht für sich, sondern schreiben Sie uns und wir überprüfen die Abfolge so schnell wie möglich!

Procedere - I. Allgemein

Folgender Prozess wird vorgeschlagen:

Angabe der Medikation

⯆

Erzeugung möglicher Kaskaden

⯇

⯈

Ausschluss gegenstandsloser Bindeglieder

⯅

anamnestische Prüfung

⯆

fachliche Prüfung der vorgeschlagenen Kaskaden

Am Anfang steht die Eingabe der Medikation. Suchen Sie hierzu alle Arzneistoffe, die der Patient erhält, mittels Eingabemaske.

Nach jeder Eingabe ab dem zweiten Medikament werden bereits Verschreibungskaskaden konstruiert.

Die nachfolgenden Kapitel sollen einen Überblick bieten, welche Möglichkeiten es gibt, sich nach und nach an den eigentlichen Patientenfall anzunähern. Um die Prinzipien zu verdeutlichen, werden alle Möglichkeiten nacheinander vorgestellt, sie können praktisch aber alle zusammen angewendet werden.

Procedere - II. anamnestischer Ausschluss

Der Schritt „Ausschluss gegenstandsloser Symptom-Bindegliedern“ bedeutet, dass Beschwerden, die eine Verknüpfung zwischen AS bilden und beim konkreten Patientenfall keine Rolle spielen, ausgeschlossen werden können und so für die Erstellung von Verschreibungskaskaden nicht mehr berücksichtigt werden.

So wird beispielweise aus Pantoprazol und Metoprolol als einzige Medikation konstruiert:

Mögliche Verschreibungskaskaden

Metoprolol		Pantoprazol
häufig		selten
↓		↓
Magen-Darm-Beschwerden ↓ Reflux-Ösophagitis		Allergische Reaktion ↓ Tachykardie
↓		↓
Pantoprazol		Metoprolol

Nun kennen Sie den Patienten und wissen, dass eine Reflux-Ösophagitis (als Folge von Magen-Darm-Beschwerden) nicht der Grund war, weswegen Pantoprazol angesetzt wurde. Also klicken Sie im Tool auf „Reflux-Ösophagitis“, um diese anamnestisch auszuschließen.

Es werden nur noch Verschreibungskaskaden konstruiert, die nicht „Reflux-Ösophagitis“ enthalten:

Anamnestisch ausgeschlossen

Reflux-Ösophagitis

Mögliche Verschreibungskaskaden

		Pantoprazol
		selten
		↓
		Allergische Reaktion ↓ Tachykardie
		↓
		Metoprolol

Es wurde keine Verknüpfung mehr gefunden, die Metoprolol als Auslöser und Pantoprazol als Folgemedikament hat.

Bei Pantoprazol → Metoprolol sieht es anders aus. Nach jedem gezeigten Ausschluss werden immer noch weitere mögliche Verknüpfung gefunden:

Anamnestisch ausgeschlossen
-	allergische Reaktion	allergische Reaktion, Agranulozytose
Pantoprazol	Pantoprazol	Pantoprazol
selten	selten	Häufigkeit nicht bekannt
↓	↓	↓
Allergische Reaktion ↓ Tachykardie	Agranulozytose ↓ Tachykardie	Calcium ↓ ↓ Arrhythmie ↓ Erregungsleitungsstörungen am Herzen ↓ AV-Knotchentachykardie ↓ Tachykardie
↓	↓	↓
Metoprolol	Metoprolol	Metoprolol

Sie können solange weiter ausschließen, bis keine Verknüpfungen mehr gefunden werden

- wie es bei Metoprolol → Pantoprazol schnell der Fall war -

oder Sie für sich feststellen, dass die vorgeschlagenen Verknüpfungen zu ausgefallen werden. In der Praxis werden Konstellationen, die noch unwahrscheinlicher sind, keine Rolle mehr spielen.

Procedere - III. Tranchen

Eine weitere Möglichkeit, die Verschreibungskaskade “ Metoprolol → Pantoprazol“ auszuschließen, ist festzustellen, dass die Reihenfolge keinen Sinn haben kann.

So z.B., wenn bereits Pantoprazol im März und Juni erst im Februar angesetzt wurde.

Monat	angesetztes Mittel
...
März	Pantoprazol
April
Mai
Juni	Metoprolol
...

Dann kann Metoprolol nicht zu einer UAW geführt haben, wegen der Pantoprazol angesetzt wurde.

Im Tool haben Sie hier die Möglichkeit, entsprechende „Tranchen“ anzulegen und die Arzneistoffe so nur entsprechend der Reihenfolge, wie sie angesetzt wurden, prüfen zu lassen.

Medikation

Tranche 1

Pantoprazol

Tranche 2

Metoprolol

Mögliche Verschreibungskaskaden

		Pantoprazol
		selten
		↓
		Allergische Reaktion ↓ Tachykardie
		↓
		Metoprolol

Procedere - IV. Modus

Bislang ging es darum, Verschreibungskaskaden zu identifizieren, die beim Patienten bereits bestehen könnten; also:

„werden bereits Arzneimittel zur Behandlung von Nebenwirkungen angewendet?“

Betrachten wir nochmal folgendes Beispiel zum späteren Vergleich:

Medikation

Tranche 1

Amlodipin
Furosemid

Tranche 2

Betahistin

Modus

Analyse

Mögliche Verschreibungskaskaden

Amlodipin		Furosemid
sehr häufig		sehr häufig
↓		↓
Ödem / Schwellung		Volumenmangel / Hypovolämie ↓ abnorme Herzfunktion ↓ hyperkinetisches Herzsyndrom (funktionelle Beschwerden) ↓ Blutdruck ↑
↓		↓
Furosemid		Amlodipin
sehr häufig		häufig
↓		↓
Orthostase-Reaktion ↓ Schwindel ↓ peripher-labyrintherer Schwindelzustand ↓ Morbus Menière		Orthostase-Reaktion ↓ Schwindel ↓ peripher-labyrintherer Schwindelzustand ↓ Morbus Menière
↓		↓
Betahistin		Betahistin

Wegen der angelegten Tranchen wird Betahistin nie als auslösendes Mittel gefunden. Amlodipin und Furosemid werden in der zeitlichen Abfolge nicht voneinander getrennt, beide werden als Ursache für das andere erwogen.

Soweit zum Modus „Analyse“, also zur „retrospektiven“ Variante, wenn der Patient schon alle Mittel erhalten hat.

Widmen wir uns nun dem Fall, dass beim Patienten ein neues Medikament angesetzt wird; also:

„kann es sein, dass der Patient gerade ein neues Medikament erhalten soll, das aber nur der Behandlung einer Nebenwirkung dient?“

Diesen Fall beleuchtet der Modus „Neuverordnung“: ein Teil der Medikation wird schon eine Zeit lang angewendet wurden und es sollen neue Mittel dazukommen.

Für den vorliegenden Fall würde das bedeuten, dass Amlodipin und Furosemid bereits angewendet werden und gerade über die Verordnung von Betahistin nachgedacht wird:

Medikation

aktuell

Amlodipin
Furosemid

geplant

Betahistin

Modus

Neuverordnung

Mögliche Verschreibungskaskaden

Furosemid		Amlodipin
sehr häufig		häufig
↓		↓
Orthostase-Reaktion ↓ Schwindel ↓ Morbus Menière		Schwindel ↓ Morbus Menière
↓		↓
Betahistin		Betahistin

So kann geprüft werden, welche Mittel am wahrscheinlichsten in Betracht kommen, die mögliche Ursache zu sein, weswegen gerade ein neues Mittel angesetzt werden soll.

Wenn im vorliegenden Fall z.B. geprüft wird, ob man bei Furosemid Stellschrauben hat (Dosis, Einnahmemodalitäten, Umstellung auf anderes Mittel, …) und man hierdurch tatsächlich die Indikation für Betahistin abklären und auflösen kann, kann man im besten Fall verhindern, dass Verschreibungskaskaden erst entstehen und für den Patienten zum Problem werden.

⯈ Warum wird vor Registrierung eine Anmeldung über den "DocCheck-Login" gefordert?

DocCheck

DocCheck ist ein Dienstleister im Gesundheitsbereich, der sich auf die Bereitstellung von Online-Diensten und Plattformen für medizinische Fachkräfte spezialisiert hat. Es werden verschiedene Services angeboten, darunter medizinische Inhalte, eine Community für Ärzte, Apotheker und andere Gesundheitsfachkräfte sowie der DocCheck-Login-Dienst.

DocCheck-Login

Der "DocCheck-Login" ist ein Authentifizierungs- und Verifizierungsservice, der es ermöglicht, den Zugang zu bestimmten Online-Inhalten und -Diensten auf medizinischen Webseiten zu beschränken. Dieser Service richtet sich speziell an medizinische Fachkräfte und stellt sicher, dass nur berechtigte Personen auf medizinische Informationen zugreifen können.

Als medizinisches Fachpersonal kann man bei DocCheck ein Konto eröffnen, Nachweise für seine Qualifikation hinterlegen und wird fortan entsprechend im System geführt. Damit kann man den DocCheck-Login auf allen Seiten nutzen, auf denen dieser eingebunden ist.

Der Login-Dienst kann die Identität der Nutzer authentifizieren und deren Qualifikation verifizieren, um sicherzustellen, dass sie berechtigt sind, auf bestimmte geschützte medizinische Informationen zuzugreifen.

Dabei legt DocCheck großen Wert auf den Schutz der Nutzerdaten und verwendet moderne Sicherheitsstandards, um die Privatsphäre der Nutzer zu gewährleisten.

Hintergrund

Medizinisch-pharmazeutische Fachkreise, wie Ärzte oder Apotheker, verfügen über die Ausbildung und das Wissen, um Informationen über Arzneimittel korrekt zu interpretieren und anzuwenden. Dies umfasst das Verständnis von Physiologie, Pathophysiologie, Wirkmechanismen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Anwendungsgebieten, etc.

Das Nutzen des Tools setzt genau diese Arten von Kenntnissen voraus, sodass vorgeschlagene Verschreibungskaskaden fachlich beurteilt werden können:

ist die Nebenwirkung plausibel?
ist die Häufigkeit der Nebenwirkung plausibel?
ist die Kaskade von Syndromen untereinander plausibel?
ist der letztliche Bogen, der zur Indikation geschlagen wird, plausibel?

Bei Personen ohne entsprechenden Hintergrund kann schlicht nicht davon ausgegangen werden, dass dieses reflektierte Arbeiten mit dem Tool stets gegeben ist.

Die Beschränkung auf Fachkreise soll folgende Punkte berücksichtigen:

Verwirrung und Angst

Die oft technische Sprache kann verwirrend oder beunruhigend wirken, Begriffe fehlinterpretiert oder verwechselt werden. Etwaige ohnehin bestehende Vorbehalte könnten so verstärkt werden und zu schädlichen Therapieentscheidungen wie z.B. eigenmächtiges und vorschnelles Absetzen eines Arzneimittels führen.

Über das potentiell schädliche Absetzen an sich hinaus können sich ferner Absetzerscheinungen einstellen.
Patientensicherheit

Die Beschränkung auf Fachkreise soll gewährleisten, dass Patienten nur mit fundierten und qualifizierten Behandlungsentscheidungen konfrontiert werden, die von kompetentem medizinischen Fachpersonal getroffen werden. Dadurch sollen Patienten vor potenziell schädlichen Entscheidungen geschützt werden, die auf unvollständigen oder missverstandenen Informationen basieren.
Missbrauch und Fehlanwendung

Nicht-Fachpersonen könnten Arzneimittelinformationen falsch interpretieren und dadurch riskante Selbstmedikationen oder Fehlanwendungen vornehmen, die zum beispielsweise zu Toleranz, Sucht oder Abhängigkeit führen können. Gesundheitliche Schäden, Medikamentenmissbrauch oder unerwünschte Nebenwirkungen können mögliche Folgen sein.

⯈ Welche Arzneistoffe sind eingepflegt?

Nachstehend finden Sie eine Liste aller Arzneistoffe, die Sie in der Voll-Version finden können.

Sie haben etwas nicht finden können? Schreiben Sie uns und es wird so schnell wie möglich eingepflegt!

Leider lassen sich nicht zu jedem Mittel entsprechende Angaben finden:

bei manchen Fachinformationen wird die Häufigkeit für jede einzelne Nebenwirkung mit "nicht abschätzbar" angegeben
bei erstaunlich vielen Fachinformationen über Kombinationsarzneimittel werden keine Häufigkeitsangaben aus Anwendungserfahrungen des Kombinationsmittels selbst, sondern nur Angaben der einzelnen Arzneistoffe geführt.
Bei Mitteln, die miteinander kombiniert werden, um Nebenwirkungen gegeneinander aufzuwiegen, kann das besonders ärgerlich sein. So beispielsweise, wenn kaliuretische mit kaliumretinierenden Mitteln kombiniert werden, es keine Häufigkeitsangaben des Kombinationsmitteln gibt und man so nicht beurteilen kann, ob aus den theoretischen Überlegungen heraus praktisch tatsächlich weniger Hypo- oder Hyperkaliämien resultieren.

⯈ eingepflegte Arzneistoffe/-kombinationen

(177 Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan, 2,4-Dichlorbenzylalkohol / Amylmetacresol / Lidocain, 4-Aminosalicylsäure, 5-Fluorouracil, 5-Fluorouracil / Salicylsäure (Lösung zur Anwendung auf der Haut), 8-Methoxypsoralen, Abacavir, Abaloparatid, Abatacept, Abirateron, Abirateron / Niraparib, Abirateron / Prednisolon, Abrocitinib, Acarbose, Acebutolol, Acemetacin, Acetazolamid, Acetylcystein, Acetyldigoxin, Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylsäure / Ascorbinsäure, Acetylsalicylsäure / Coffein, Acetylsalicylsäure / Dipyridamol, Acetylsalicylsäure / Paracetamol, Aciclovir, Acitretin, Aclidiniumbromid (Pulverinhalation), Acoramidis, Adalimumab, Adapalen (Creme), Adapalen / Benzoylperoxid (Gel), Adefovirdipivoxil, Adenosin, Adrenalin, Aesculin / Digitoxin (Augentropfen), Afatinib, Agomelatin, Ajmalin, Albendazol, Albumin, Albumin / Carboplatin / Paclitaxel, Albumin / Gemcitabin / Paclitaxel, Albumin / Paclitaxel, Aldesleukin, Aldesleukin [Interleukin-2 (IL-2)], Alectinib, Alemtuzumab, Alendronsäure, Alendronsäure / Colecalciferol, Alfacalcidol, Alfatradiol (Lösung zur Anwendung auf der Kopfhaut), Alfentanil, Alfuzosin, Algeldrat / Magnesiumhydroxid, Alirocumab, Aliskiren, Aliskiren / Hydrochlorothiazid, Alitretinoin, Allopurinol, Almasilat, Almotriptan, Alprazolam, Alteplase, Amantadin, Ambrisentan, Ambroxol, Amikacin (Feuchtinhalation/Vernebler), Amilorid / Bendroflumethiazid, Amilorid / Hydrochlorothiazid, Aminolevulinsäure (PFA), Aminophyllin, Amiodaron, Amisulprid, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Amivantamab, Amivantamab / Lazertinib, Amlodipin, Amlodipin / Atorvastatin / Ramipril, Amlodipin / Hydrochlorothiazid / Olmesartan, Amlodipin / Hydrochlorothiazid / Ramipril, Amlodipin / Hydrochlorothiazid / Valsartan, Amlodipin / Indapamid, Amlodipin / Indapamid / Perindopril, Amlodipin / Olmesartan, Amlodipin / Perindopril, Amlodipin / Telmisartan, Amlodipin / Valsartan, Amorolfin (Nagellack), Amoxicillin, Amoxicillin / Clarithromycin / Omeprazol, Amoxicillin / Clarithromycin / Pantoprazol, Amoxicillin / Clavulansäure, Amphotericin B, Amphotericin B (Suspension zur Anwendung in der Mundhöhle), Ampicillin, Ampicillin / Sulbactam, Amsacrin, Anagrelid, Anakinra, Anastrozol, Andexanet alfa, Anidulafungin, Anifrolumab, Antithrombin vom Menschen, Apixaban (Behandlung von TVT und Lungenembolien), Apixaban (Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei NVAF und mind. einem Risikofaktor), Apixaban (Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkser satzoperationen (VTEp)), Apomorphin, Apomorphin (Spritzenpumpe), Apomorphin (Sublingualer Film), Apremilast, Aprepitant, Aprocitentan, Argipressin, Aripiprazol, Artemether / Lumefantrin, Artenimol / Piperaquin, Artesunat, Ascorbinsäure / Eisen(II)sulfat, Asenapin, Atazanavir, Atenolol, Atenolol / Chlortalidon, Atezolizumab, Atogepant, Atomoxetin, Atorvastatin, Atorvastatin / Ezetimib, Atovaquon / Proguanil, Atracurium, Atropin, Atropin (Augentropfen), Auszug aus Eibischwurzel (1 : 19,5 – 23,5), Avacopan, Axitinib / Pembrolizumab, Azacitidin, Azathioprin, Azelainsäure (Gel), Azelastin (Augentropfen), Azilsartan, Azithromycin, Aztreonam (Feuchtinhalation/Vernebler), Baclofen, Baldrian, Baldrianwurzel / Johanniskraut, Bamipin (Gel), Baricitinib, Beclometason (Dosieraerosol), Beclometason (Nasenspray), Beclometason (Susp. für e. Vernebler), Beclometason / Formoterol (Druckgasinh., Lsg.), Beclometason / Formoterol / Glycopyrronium (Druckgasinhalation, Lösung), Bedaquilin, Belimumab, Belzutifan, Bemetizid / Triamteren, Bempedoinsäure, Benazepril, Benazepril / Hydrochlorothiazid, Bendamustin, Benfotiamin, Benperidol, Benralizumab, Benserazid / Levodopa (Morbus Parkinson), Benserazid / Levodopa (Restless Legs Syndrom), Benzbromaron, Benzocain, Benzoylperoxid / Clindamycin (Gel), Benzydamin, Benzylpenicillin, Betahistin, Betamethason (Creme/Lösung/Salbe), Betaxolol, Betaxolol (Augentropfen), Bevacizumab / Capecitabin, Bevacizumab / Carboplatin / Gemcitabin, Bevacizumab / Carboplatin / Paclitaxel, Bevacizumab / Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis, Bevacizumab / Erlotinib, Bevacizumab / Interferon alfa-2a, Bevacizumab / Paclitaxel, Bevacizumab / Paclitaxel / Cisplatin, Bevacizumab / Paclitaxel / Topotecan, Bevacizumab / Tipiracil / Trifluridin, Bevacizumab / Topotecan, Bevacizumab / pegyliertem liposomalen Doxorubicin, Bevacizumab / platinhaltige Chemotherapie, Bezafibrat, Bicalutamid, Bifonazol (Creme), Bifonazol (Gel), Bilastin, Bimatoprost (Augentropfen), Bimatoprost / Timolol (Augentropfen), Bimekizumab, Biperiden, Bisacodyl, Bisoprolol (Angina Pectoris), Bisoprolol (Hyperkinetisches Herzsyndrom), Bisoprolol (Hypertonie), Bisoprolol (chronische Herzinsuffizienz), Bisoprolol / Hydrochlorothiazid, Bleomycin, Bortezomib, Bortezomib / Dexamethason / Pomalidomid, Bosentan, Bosutinib, Botulinum-Toxin Typ A (Blepharospasmus) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Chronische Migräne) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Dystonie) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Fokale Spastizität der oberen Extremitäten (Z.n. Schlaganfall)) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Fokale Spastizität der unteren Extremitäten (Z.n. Schlaganfall)) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperaktivität) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (hemifazialer Spasmus) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (primäre Hyperhidrosis axillaris) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (zervikale Dystonie) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ A (Überaktive Blase) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Botulinum-Toxin Typ B (zervikale Dystonie) (Pulver zur Herst. e. Inj.-Lsg.), Brexpiprazol, Brigatinib, Brimonidin (Augentropfen), Brincidofovir, Brinzolamid (Augentropfen), Brinzolamid / Timolol (Augentropfen), Brivaracetam, Brivudin, Bromazepam, Bromelain, Bromhexin, Bromocriptin, Bromperidol, Brotizolam, Budesonid, Budesonid (Inhalationspulver), Budesonid (Nasenspray), Budesonid (Pulverinhalation), Budesonid / Formoterol (Pulverinhalation), Bupivacain, Bupivacain / Epinephrin, Buprenorphin, Buprenorphin / Naloxon, Bupropion, Buserelin, Buspiron, Busulfan, Butan-1,3-diol / Cinchocain / Dexamethason (Ohrentropfen), Butylscopolamin, Butylscopolamin / Paracetamol (Filmtabletten), Butylscopolamin / Paracetamol (Zäpfchen), Cabergolin, Cabotegravir, Cabozantinib / Nivolumab, Cafedrin / Theodrenalin, Calcifediol, Calcipotriol (Salbe), Calcitonin, Calcitriol, Calciumacetat, Calciumcarbonat, Calciumcarbonat / Colecalciferol / Ibandronsäure, Calciumcarbonat / Ibandronsäure, Calciumcarbonat / Magnesiumcarbonat, Calciumgluconat, Camostat, Canagliflozin, Canakinumab, Candesartan (Herzinsuffizienz), Candesartan (Hypertonie), Cangrelor, Cannabidiol, Canrenoat, Capecitabin, Capecitabin / Trastuzumab / Tucatinib, Capivasertib, Capsaicin (Creme), Capsaicin (wirkstoffhaltiges Pflaster), Captopril, Carbamazepin, Carbidopa / Entacapon / Levodopa, Carbidopa / Levodopa, Carbimazol, Carbomer (Augengel), Carboplatin, Cariprazin, Carmellose (Augentropfen), Carmellose (Spray zur Anw. in d. Mundhöhle, Lösung), Carmustin, Carvedilol, Caspofungin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin, Cefepim, Cefiderocol, Cefixim, Cefotaxim, Cefpodoxim, Cefprozil, Ceftarolin, Ceftazidim, Ceftibuten, Ceftolozan / Tazobactam, Ceftriaxon, Cefuroxim, Celecoxib, Celiprolol, Cemiplimab, Cenobamat, Ceritinib, Certolizumab Pegol, Certoparin, Cetirizin, Cetuximab, Chemotherapie / Nivolumab, Chinidin / Dextrometorphan, Chinin, Chloralhydrat, Chlorambucil, Chloramphenicol (Augensalbe), Chlordiazepoxid, Chlormadinon, Chlormadinon / Ethinylestradiol, Chloroquinphosphat, Chlorphenamin / Coffein / Paracetamol / Vitamin C, Chlorpromazin, Chlorprothixen, Chlortalidon, Chlortetracyclin (Salbe), Ciclesonid (Dosieraerosol), Ciclopirox (Nagellack), Ciclosporin, Cidofovir, Cilastatin / Imipenem, Cilazapril, Cilostazol, Cimetidin, Cimicifuga / Johanniskraut, Cinacalcet, Cineol, Cinnarizin, Cinnarizin / Dimenhydrinat, Ciprofloxacin, Ciprofloxacin (Augentropfen), Cisplatin, Citalopram, Cladribin, Clarithromycin, Clemastin, Clenbuterol, Clevidipin, Clindamycin, Clioquinol (Creme), Clobazam, Clobetasol (Creme), Clobetason (Creme), Clodronsäure, Clofarabin, Clomifen, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clopidogrel, Clorazepat, Clotrimazol (Creme), Clotrimazol (Vaginaltabletten, Vaginalcreme), Clozapin, Cobicistat, Cobicistat / Darunavir, Cobicistat / Elvitegravir / Emtricitabin / Tenofovir-Alafenamid, Codein, Codein / Coffein / Paracetamol, Codein / Paracetamol, Coffein, Coffein / Paracetamol, Colchicin, Colecalciferol, Colestyramin, Colistin, Conestat alfa, Crizotinib, Cromoglicinsäure (Augentropfen), Cromoglicinsäure (Flüssigkeit zur Inhalation), Cromoglicinsäure (Nasenspray), Cyanocobalamin, Cyclopentolat (Augentropfen), Cyclophosphamid, Cyproheptadin, Cyproteron / Ethinylestradiol, Cyproteronacetat, Cyproteronacetat / Estradiolvalerat, Cytarabin, Dabigatran (Prophylaxe und Behandlung von TVT und Lungenembolien), Dabigatran (Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei NVAF und mind. einem Risikofaktor), Dabrafenib, Dabrafenib / Trametinib, Dacarbazin, Dactinomycin, Dalteparin, Danaparoid, Danicopan, Dantrolen, Dapagliflozin, Dapoxetin, Dapson, Daptomycin, Daridorexant, Darifenacin, Darunavir, Darunavir / Ritonavir, Dasabuvir / Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir, Dasabuvir / Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir + Ribavirin, Dasatinib, Dasiglucagon, Daunorubicin, Dectaflur / Natriumfluorid / Olaflur (Dentalgel), Deferasirox, Deferoxamin, Defibrotid, Degarelix, Delgocitinib (Creme), Denosumab, Desloratadin, Desmopressin, Desogestrel, Desogestrel / Ethinylestradiol, Desvenlafaxin, Deucravacitinib, Dexamethason, Dexamethason (Nasenspray), Dexamethason / Gentamicin (Augentropfen), Dexamethason / Neomycin (Augentropfen), Dexamethason / Pomalidomid, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Dexlansoprazol, Dexpanthenol / Polyvinylalkohol (Augentropfen), Dexpanthenol / Xylometazolin (Nasenspray), Dextromethorphan, Dextromethorphan / Paracetamol / Phenylephrin, Diazepam, Diazoxid, Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore THC-Chemotyp (Cannabisblätter und -blüte), Diclofenac, Diclofenac / Misoprostol, Dienogest, Dienogest / Estradiol, Dienogest / Ethinylestradiol, Difelikefalin, Digitoxin, Digoxin, Dihydralazin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Diltiazem, Dimenhydrinat, Dimethylfumarat, Dimeticon / Simeticon, Dimetinden, Diphenhydramin, Diroximelfumarat, Disopyramid, Dithranol (Creme), Dobutamin, Docetaxel (Bronchialkarzinom), Docetaxel (Brustkrebs), Docetaxel / Pertuzumab / Trastuzumab, Docetaxel / Ramucirumab, Docusat (Rektalgel), Dolutegravir, Domperidon, Donepezil, Dopamin, Dorzolamid (Augentropfen), Doxapram, Doxazosin, Doxepin, Doxorubicin, Doxycyclin, Doxylamin, Dronedaron, Droperidol, Drospirenon, Drospirenon / Estradiol, Drospirenon / Ethinylestradiol, Dulaglutid, Duloxetin, Dupilumab, Dutasterid, Dutasterid / Tamsulosin, Dydrogesteron, Dydrogesteron / Estradiol, Ebastin, Eculizumab, Edoxaban, Efavirenz, Efgartigimod alfa, Eisen / Folsäure / Vitamin B12, Eisen(II)glycinsulfat, Eisen(III)-Carboxymaltose, Elafibranor, Eletriptan, Empagliflozin, Empagliflozin / Linagliptin, Enalapril, Enalapril / Hydrochlorothiazid, Enalapril / Lercanidipin, Enfuvirtid, Enoxaparin, Entacapon, Entecavir, Ephedrin, Eplerenon, Eprosartan, Eptifibatid, Eptinezumab, Erenumab, Ergotamin, Erlotinib, Erlotinib / Ramucirumab, Ertapenem, Ertugliflozin, Erythromycin, Escitalopram, Esketamin, Eslicarbazepin, Esmolol, Esomeprazol, Estradiol, Estradiol / Norethisteron, Estradiol / Progesteron, Estramustin, Estriol, Estriol (Creme), Eszopiclon, Etanercept, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol / Etonogestrel (Vaginales Freisetzungssystem), Ethinylestradiol / Gestoden, Ethinylestradiol / Levonorgestrel, Ethinylestradiol / Norethisteron, Ethinylestradiol / Norgestimat, Ethosuximid, Etilefrin, Etomidat, Etoposid, Etoricoxib, Etrasimod, Etravirin, Everolimus, Evolocumab, Exemestan, Exenatid, Extrakt aus Eibischwurzel, Eichenrinde, Kamillenblüten, Löwenzahnkraut, Schachtelhalmkraut, Schafgarbenkraut, Walnussblätter, Extrakt aus Eisenkraut, Enzianwurzel, Gartensauerampferkraut, Holunderblüten, Schlüsselblumenblüten mit Kelch, Ezetimib, Ezetimib / Rosuvastatin, Ezetimib / Simvastatin, FOLFIRI / Ramucirumab, Famciclovir, Famotidin, Fampridin, Favipiravir, Febuxostat, Felbamat, Felodipin, Felodipin / Metoprolol, Fenfluramin (Dravet-Syndrom), Fenfluramin (Lennox-Gastaut-Syndrom), Fenofibrat, Fenoterol (Dosieraerosol), Fenoterol / Ipratropium (Lösung für einen Vernebler), Fentanyl (Pflaster, transdermal), Fentanyl (Sublingualtabletten), Ferucarbotran, Fesoterodin, Fexofenadin, Fezolinetant, Fibrinogen / Thrombin (Retroperitoneal- oder Intraabdominalchirurgie) (Kleber/epiläsionale Anwendung), Fidaxomicin, Filgrastim, Finasterid, Finasterid (Lösung zur Anwendung auf der Kopfhaut), Finerenon, Fingolimod, Flavoxat, Flecainid, Flucloxacillin, Fluconazol, Flucytosin, Flufenaminsäure (Creme), Fluidextrakt aus Thymiankraut, Flumazenil, Flumetason (Creme), Flumetason / Salicylsäure (Lösung zur Anwendung auf der Haut), Flunarizin, Flunitrazepam, Fluocortolonpivalat / Lidocain (Creme), Fluoxetin, Flupentixol, Fluphenazin, Flurazepam, Flurbiprofen, Fluspirilen, Flutamid, Fluticason (Dosieraerosol), Fluticason / Salmeterol (Pulverinhalation), Fluticason / Vilanterol (Pulverinhalation), Fluticason 17-propionat / Salmeterol (Pulverinhalation), Fluticason-17-propionat / Formoterol (Druckgasinhalation, Suspension), Fluticasonfuroat / Umeclidinium / Vilanterol (einzeldosiertes Pulver zur Inhalation), Fluticasonfuroat / Vilanterol (einzeldosiertes Pulver zur Inhalation), Fluvastatin, Fluvoxamin, Folinsäure, Folsäure, Fondaparinux, Formoterol (Pulverinhalation), Fosamprenavir, Fosaprepitant, Foscarbidopa / Foslevodopa, Foscarnet, Fosfomycin, Fosinopril, Framycetin (Salbe), Fremanezumab, Fulvestrant, Furosemid, Furosemid / Spironolacton, Furosemid / Triamteren, Fusidinsäure (Creme), Fusidinsäure / Hydrocortisonacetat (Creme), Gabapentin, Galantamin, Galcanezumab, Ganciclovir, Gefitinib, Gemcitabin, Gemcitabin / Glofitamab / Oxaliplatin, Gemfibrozil, Gentamicin, Glatiramer, Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon, Glofitamab, Glucagon, Glyceroltrinitrat, Glycopyrronium, Glycopyrronium / Indacaterol (Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation), Glycopyrronium / Indacaterol / Mometason (Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation)), Golimumab, Goserelin, Granisetron, Griseofulvin, Guaifenesin, Guanfacin, Halometason / Triclosan (Creme), Haloperidol, Harnstoff (Creme), Harnstoff / Tretinoin (Creme), Heparin, Hexamidin, Hyaluronsäure (Augentropfen), Hydralazin, Hydrochlorothiazid, Hydrochlorothiazid / Irbesartan, Hydrochlorothiazid / Lisinopril, Hydrochlorothiazid / Metoprolol, Hydrochlorothiazid / Olmesartan, Hydrochlorothiazid / Quinapril, Hydrochlorothiazid / Ramipril, Hydrochlorothiazid / Spironolacton, Hydrochlorothiazid / Telmisartan, Hydrochlorothiazid / Triamteren, Hydrochlorothiazid / Valsartan, Hydrocortison, Hydrocortison (Creme), Hydrocortison-17-butyrat (Creme), Hydrocortisonacetat / Natriumbituminosulfonat, hell (Gel), Hydromorphon, Hydroxycarbamid, Hydroxychloroquin, Hydroxyzin, Hypromellose (Augentropfen), ISDN, ISMN, Ibalizumab, Ibandronsäure, Ibuprofen, Ibuprofen / Pseudoephedrin, Ibutilid, Icosapent-Ethyl, Idarubicin, Idarucizumab, Idelalisib, Ifosfamid, Iloprost, Imatinib, Imipramin, Imiquimod (aktinische Keratose) (Creme), Imiquimod (superfizielles Basalzellkarzinom) (Creme), Imiquimod (äußere Feigwarzen) (Creme), Inclisiran, Indacaterol (Pulverinhalation), Indacaterol / Mometason (Pulver zur Inhalation), Indapamid, Indapamid / Perindopril, Indinavir, Indometacin, Infliximab, Insulin aspart, Insulin aspart / Insulin aspart-Protamin, Insulin degludec, Insulin detemir, Insulin glargin, Insulin glargin / Lixisenatid, Insulin human/Isophan (NPH), Insulin icodec, Insulin lispro, Insulin lispro / Insulin lispro-Protamin, Insulinglulisin, Interferon alfa-2b, Interferon beta-1a, Interferon beta-1b, Interferon gamma-1b, Ipilimumab, Ipilimumab / Nivolumab, Ipratropiumbromid (Dosieraerosol), Iptacopan, Irbesartan, Irinotecan, Isavuconazol, Isoconazol (Creme), Isoniazid, Isoprenalin, Isotretinoin, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Ivacaftor / Lumacaftor, Ivacaftor / Tezacaftor, Ivermectin, Ivermectin (Anguillulosis/Strongyloidiasis-Infektion), Ivermectin (Loa-loa-Infektion), Ivermectin (Onchocerca volvulus-Infektion/Onchozerkose), Ivermectin (Skabies), Ivermectin (Wucheria bancrofti-Filariose), Ixekizumab, Johanniskraut, Kaliumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumcitrat, Kaliumiodid / L-Thyroxin, Kanamycin (Augentropfen), Ketamin, Ketoconazol, Ketoconazol (Creme), Ketoprofen, Ketorolac (Augentropfen), Ketotifen (Augentropfen), L-Asparaginase, L-Methionin, L-Thyroxin, L-Thyroxin / Liothyronin, Labetalol, Lacosamid, Lactulose, Lamivudin, Lamivudin / Zidovudin, Lamotrigin, Landiolol, Lansoprazol, Lanthancarbonat, Lasmiditan, Latanoprost (Augentropfen), Latanoprost / Timolol, Lauromacrogol 400 (Juckempfindungen) (Suspension zur Anwendung auf der Haut), Lauromacrogol 400 (Sklerosierung von Hämorrhoidalleiden) (Lösung zur submukösen Injektion (Hämorrhoidalleiden)), Lauromacrogol 400 (Sklerosierung von Varizen) (Lösung zur i. v.-Injektion (Varizen)), Lazertinib, Lebrikizumab, Lecanemab, Ledipasvir / Sofosbuvir, Leflunomid, Lemborexant, Lenacapavir, Lenalidomid, Lenograstim, Lenvatinib, Lenvatinib / Pembrolizumab, Lercanidipin, Letermovir, Letrozol, Leuprorelin, Levetiracetam, Levocabastin (Augentropfen), Levocetirizin, Levodopa (Pulver zur Inhalation), Levodropropizin, Levofloxacin, Levomepromazin, Levomethadon, Levosimendan, Lidocain (Mundgel), Lidocain (wirkstoffhaltiges Pflaster), Lidocain / Perubalsam / Phenoxyethanol / Thymol (Paste zur Anw. am Zahnfleisch), Lidocain / Phenylbutazon, Lidocain / Prilocain (Lösung zur Anwendung auf der Haut), Lidocain / Tetracain (Creme), Linagliptin, Linezolid, Liothyronin, Liraglutid, Lisdexamfetamin, Lisinopril, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Lomustin, Loperamid, Lopinavir / Ritonavir, Loratadin, Lorazepam, Lorlatinib, Lormetazepam, Losartan, Lovastatin, Loxapin, Lurasidon, Macitentan, Macrogol, Magnesiumsulfat, Maprotilin, Maralixibat, Maraviroc, Maribavir, Mavacamten, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Medazepam, Medroxyprogesteronacetat, Mefenaminsäure, Mefloquin, Melatonin, Meloxicam, Melperon, Melphalan, Memantin, Mepolizumab, Mercaptopurin, Meropenem, Mesalazin, Mesna, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Metformin / Pioglitazon, Metformin / Saxagliptin, Methadon, Methanthelinium, Methocarbamol, Methotrexat, Methoxsalen, Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta, Methylergometrin, Methylnaltrexon, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metildigoxin, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mexiletin, Mianserin, Micafungin, Miconazol (Lösung zur Anwendung auf der Haut), Midazolam, Midodrin, Mifepriston, Milnacipran, Milrinon, Minocyclin, Minoxidil, Minoxidil (Lösung zur Anwendung auf der Kopfhaut), Mirabegron, Mirtazapin, Misoprostol, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron (Multiple Sklerose), Mitoxantron (Onkologie), Mizolastin, Moclobemid, Modafinil, Molsidomin, Mometason (Creme), Mometason (Nasenspray), Mometason [200 μg; 1x tgl.] (Pulverinhalation), Mometason [200 μg; 2x tgl.] (Pulverinhalation), Mometason [400 μg; 1x tgl.] (Pulverinhalation), Mometason [400 μg; 2x tgl.] (Pulverinhalation), Montelukast, Morphin, Mosunetuzumab, Moxifloxacin, Moxonidin, Mycophenolat mofetil (Herztransplantation), Mycophenolat mofetil (Lebertransplantation), Mycophenolat mofetil (Nierentransplantation), Mycophenolsäure, Nabilon, Nachtkerzensamenöl, Nadolol, Nadroparin, Nafarelin, Naftazon, Naftidrofuryloxalat, Nalbuphin, Naldemedin (bei Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation), Naldemedin (bei Patienten mit chronischen nicht krebs-bedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation), Nalmefen, Naloxegol, Naloxon, Naloxon / Oxycodon, Naloxon / Tilidin, Naltrexon, Nandrolon, Naphazolin (Nasenspray), Naproxen, Naratriptan, Natalizumab, Nateglinid, Natrium picosulfat, Natrium-Zirkonium-Cyclosilikat, Natrium-oxybat, Natriumbituminosulfonat, Natriumbituminosulfonat, hell (Creme), Natriumhydrogencarbonat, Natriumpolystyrensulfonat, Nebivolol (Hypertonie), Nebivolol (chronische Herzinsuffizienz), Nemolizumab, Neostigmin, Netupitant / Palonosetron, Nevirapin, Nicergolin, Niclosamid, Nicorandil, Nifedipin, Nilotinib, Nimodipin (Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidalblutung (aSAH)) (Filmtabletten), Nimodipin (Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatisch bedingter Subarachnoidalblutung (aSAH)) (Infusionslösung), Nimodipin (hirnorganisch bedingte Leistungsstörungen im Alter) (Filmtabletten), Nintedanib (Andere chronische progredient fibrosierende ILDs), Nintedanib (Idiopathische Lungenfibrose), Nintedanib (Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose), Nisoldipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nitrofurantoin, Nitroprussid-Natrium, Nitroxolin, Nivolumab, Noradrenalin, Norfloxacin, Nortriptylin, Noscapin, Nystatin, Nystatin (Salbe), Obeticholsäure, Obinutuzumab, Ocrelizumab, Octreotid, Ofatumumab, Ofloxacin, Ofloxacin (Augentropfen), Olanzapin, Olmesartan, Olodaterol (Lösung zur Inhalation), Olodaterol / Tiotropium (Lösung zur Inhalation), Omalizumab, Omaveloxolon, Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir + Dasabuvir, Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir + Dasabuvir + Ribavirin, Omega-3-Säuren-reiches Fischöl (Docosahexaensäure / Eicosapentaensäure), Omega-3-Säurenethylester 90 (Doconexent-Ethyl / Icosapent-Ethyl), Omeprazol, Ondansetron, Opicapon, Opipramol, Orlistat, Orphenadrin, Oseltamivir, Osimertinib, Osimertinib / Pemetrexed / Platin-haltige Chemotherapie, Oxaliplatin, Oxazepam, Oxcarbazepin, Oxilofrin, Oxybutynin, Oxytetracyclin (Augensalbe), Ozanimod, Paclitaxel, Paclitaxel / Ramucirumab, Paliperidon, Palonosetron, Pamidronsäure, Pancuronium, Pankreas-Pulver (Schwein) / Simeticon, Pankreatin, Pantoprazol, Papaverin, Papaverin / Phentolamin (Injektion, intrakavernös), Paracetamol, Paracetamol / Tramadol, Parecoxib, Paricalcitol, Paromycin, Paroxetin, Patiromer, Pazopanib, Pegcetacoplan, Pegfilgrastim, Peginterferon alfa / Ribavirin / Sofosbuvir, Peginterferon alfa-2a, Peginterferon alfa-2b, Pegzilarginase, Pembrolizumab, Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder Radiochemotherapie, Pemetrexed, Penciclovir (Creme), Penicillamin, Penicillin V, Pentaerithrityltetranitrat (PETN), Pentamidin (Inhalation) (Feuchtinhalation/Vernebler), Pentamidin (Injektion/Infusion), Pentosanpolysulfat-Natrium, Pentostatin, Pentoxifyllin, Pentoxyverin, Peramivir, Perampanel, Perazin, Pergolid, Perindopril, Permethrin (Creme), Perphenazin, Pethidin, Pfefferminzöl, Pflegecreme (Creme), Phenazon, Phenobarbital, Phenoxybenzamin, Phenprocoumon, Phenytoin, Phospholipidfraktion aus Schweinelungen (Suspension zur endotracheopulmonalen Instillation), Physostigmin, Phytomenadion, Phytosterol, Pilocarpin (Augentropfen), Pimecrolimus (Creme), Pimozid, Pindolol, Pioglitazon, Pipamperon, Piperacillin, Piperacillin / Tazobactam, Piracetam, Pirenzepin, Piretanid, Pirfenidon, Piribedil, Piritramid, Piroxicam, Pitavastatin, Pitolisant, Pivmecillinam, Pixantron, Plerixafor, Polatuzumab Vedotin, Polymyxin B (Augen-/Ohrentropfen), Ponesimod, Posaconazol, Povidon K 25 (Augentropfen), Pramipexol, Prasugrel, Pravastatin, Prazepam, Praziquantel, Prazosin, Prednicarbat (Creme), Prednisolon, Prednison, Pregabalin, Pridinol, Primidon, Probenecid, Procarbazin, Procyclidin, Progesteron, Progesteron (Vaginalgel), Promethazin, Propafenon, Propiverin, Propofol, Propranolol, Propylthiouracil, Protionamid, Prucaloprid, Pyrantel, Pyrazinamid, Pyridostigmin, Pyridoxin (Vitamin B6), Pyrimethamin, Quetiapin, Quinapril, Rabeprazol, Racecadotril, Raloxifen, Raltegravir, Raltitrexed, Ramipril, Ramucirumab, Ranibizumab (Injektion, intravitreal), Ranitidin, Ranolazin, Rasagilin, Rasburicase, Ravulizumab, Relugolix, Remdesivir, Remifentanil, Repaglinid, Repotrectinib, Reproterol, Retinol (Vitamin A) (Augensalbe), Revumenib, Ribavirin, Ribavirin / Sofosbuvir, Rifabutin, Rifampicin, Rifamycin, Rifaximin, Riluzol, Rimegepant, Risankizumab, Risedronsäure, Risperidon, Ritonavir, Rituximab, Rivaroxaban, Rivastigmin (Hartkapsel), Rivastigmin (Pflaster, transdermal), Rizatriptan, Rocuroniumbromid, Roflumilast, Romiplostim, Romosozumab, Ropinirol, Ropivacain, Rosuvastatin, Rotigotin (Parkinson), Rotigotin (Restless-Legs-Syndrom), Roxadustat, Roxithromycin, Rozanolixizumab, Rufinamid, Rupatadin, Sacubitril / Valsartan, Safinamid, Salbutamol (Dosieraerosol), Salicylsäure (Lösung zur Anwendung auf der Haut), Salmeterol (Dosieraerosol), Sapropterin, Saquinavir, Saxagliptin, Scopolamin, Secukinumab, Seladelpar, Selegilin, Selendisulfid (Suspension zur Anwendung auf der Haut), Selexipag, Selinexor, Semaglutid, Sertaconazol (Creme), Sertralin, Sevelamercarbonat, Sildenafil, Silodosin, Simvastatin, Siponimod, Sirolimus, Sirolimus (Gel), Sitagliptin, Solifenacin, Solifenacin / Tamsulosin, Solriamfetol, Sorafenib, Sotalol, Sotatercept, Sotorasib, Sparsentan, Spesolimab, Spiramycin, Spironolacton, Stavudin, Stiripentol, Streptozocin, Strontiumranelat, Sucralfat, Sucroferric Oxyhydroxide, Sufentanil, Sugammadex, Sulfadiazin, Sulfadiazin-Silber (Creme), Sulfamethoxazol / Trimethoprim [Cotrimoxazol], Sulfametrol / Trimethoprim, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Sunitinib, Suramin, Suvorexant, Suxamethonium, Tacalcitol (Salbe), Tacrolimus, Tadalafil, Tafasitamab, Talquetamab, Tamoxifen, Tamsulosin, Tapentadol, Tazaroten (Gel), Teclistamab, Tecovirimat, Tegafur, Teicoplanin, Telmisartan, Temazepam, Temozolomid, Temsirolimus, Tenecteplase, Tenofovir-disoproxil, Tenofoviralafenamidfumarat, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbinafin (Creme), Terbutalin (Pulverinhalation), Teriflunomid, Teriparatid, Terizidon, Terlipressin, Testosteron, Tetrabenazin, Tetracain, Tetracyclin (Salbe), Tetrazepam, Thalidomid, Theophyllin, Thiamazol, Thiamin (Vitamin B1), Thioctsäure (Alpha-Liponsäure), Thiopental, Thioridazin, Thiotepa, Tianeptin, Tiaprid, Tibolon, Ticagrelor, Ticlopidin, Tigecyclin, Timolol (Augentropfen), Timolol / Travoprost (Augentropfen), Tinzaparin, Tiotropiumbromid (Pulverinhalation), Tipiracil / Trifluridin, Tirofiban, Tirzepatid, Tizanidin, Tobramycin (Feuchtinhalation/Vernebler), Tocilizumab, Tofacitinib, Tofersen, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat (Lösung zur Anwendung auf der Haut), Tolperison, Tolterodin, Tolvaptan, Topiramat, Topotecan, Torasemid, Toremifen, Trabectedin, Tralokinumab, Tramadol, Tramazolin (Nasenspray), Trametinib, Trandolapril, Trandolapril / Verapamil, Tranexamsäure, Tranylcypromin, Trastuzumab, Travoprost (Augentropfen), Trazodon, Treosulfan, Tretinoin, Tretinoin (Creme), Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonacetonid (Creme), Triamteren / Xipamid, Triazolam, Trihexyphenidyl, Trimethoprim, Trimipramin, Triptorelin, Trockenextrakt aus Ampferkraut, Eisenkraut, Enzianwurzel, Holunderblüten, Schlüsselblumenblüten, Trockenextrakt aus Eibischwurzel (Althaea officinalis L., Wurzel) (DEV 3 – 9 : 1), Trockenextrakt aus Mönchspfefferfrüchten, Trofosfamid, Trometamol, Tropisetron, Trospium, Tryptophan, Ublituximab, Ulipristalacetat, Umeclidiniumbromid (Pulverinhalation), Upadacitinib, Urapidil, Urokinase, Ursodeoxycholsäure, Ustekinumab, Valganciclovir, Valproinsäure, Valsartan (Herzinsuffizienz / nach Myokardinfarkt), Valsartan (Hypertonie), Vamorolon, Vancomycin (Hartkapsel), Vancomycin (Infusionslösung), Vardenafil, Vecuronium, Vedolizumab, Vemurafenib, Venetoclax (AML), Venetoclax (CLL), Venlafaxin, Verapamil, Vericiguat, Verteporfin, Vibegron, Vigabatrin, Vildagliptin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflunin, Vinorelbin, Vismodegib, Voclosporin, Voriconazol, Vortioxetin, Warfarin, Xipamid, Xylometazolin (Nasenspray), Yohimbin, Zaleplon, Zanamivir, Zanubrutinib, Ziconotid, Zidovudin, Zilucoplan, Zinkoxid (Salbe), Zinksulfat, Ziprasidon, Zofenopril, Zolbetuximab, Zoledronsäure, Zolmitriptan, Zolpidem, Zonisamid, Zopiclon, Zuclopenthixol, alpha-Methyldopa, bivariantes humanes rekombinantes „A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 13“-Protein (rADAMTS13), eingestellte Opiumtinktur, p-Aminobenzoesäure

⯈ Arzneistoffe/-kombinationen, zu denen bislang keine Häufigkeitsangaben gefunden werden konnten

Abacavir / Lamivudin, Abarelix, Acetylsalicylsäure / Bisoprolol, Amlodipin / Atorvastatin, Amlodipin / Bisoprolol, Amlodipin / Candesartan, Calciumcarbonat / Colecalciferol / Risedronat, Candesartan / Hydrochlorothiazid, Captopril / Hydrochlorothiazid, Carboprost, Enalapril / Nitrendipin, Felodipin / Ramipril, Hydrochlorothiazid / Triamteren / Verapamil, Mezlocillin, Orphenadrin / Paracetamol, Piretanid / Ramipril

⯈ Wieso werden Häufigkeitsdaten aus Fachinformationen und keine Pharmakovigilanzdaten verwendet?

Perfekte Daten zu Arzneimittelsicherheit oder Arzneimitteltherapiesicherheit/Pharmakovigilanz gibt es leider nicht. Man steht vor der Wahl, welche Daten man nutzen will. Unterschiedliche Ansätze zu kombinieren ist schwierig.

1. Ausgangslage

Fachinformation

Fachinformationen sind Gebrauchsinformationen über Arzneimittel, die sich an Fachkreise richten. Aufbau und Inhalt ist im Arzneimittelgesetz (AMG § 11) geregelt. Sie enthalten Angaben zur Zusammensetzung, Anwendungsgebieten, Dosierungen, Kontraindikationen, Interaktionen, Nebenwirkungen, Notfallmaßnahmen, pharmakologische Eigenschaften, etc. Der Inhalt wird vom pharmazeutischen Unternehmen erstellt und vom BfArM als zuständige Behörde für Deutschland freigegeben.

Zugänglich sind sie auf verschiedenen Wegen: fachinfo.de, Seiten der pharmazeutischen Unternehmer, teils als Service anderer Akteure im Gesundheitswesen.

Bei Markteinführung eines neuen Arzneimittels liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Im günstigsten Fall/bei größeren Phase-III-Studien wurden mehrere Tausend Patienten untersucht, so dass – je nach Perspektive „nur“ oder „immerhin“ - UAW mit einer Häufigkeit bis etwa 0,1 % bei Markteinführung bekannt sein können.

Die genannten UAW selbst sowie deren respektiven Häufigkeiten bilden nicht immer die Realität ab. Auf der einen Seite ist Prozess der langsam, sodass es sein kann, dass Verdachtsfälle neuer UAW jahrelange nicht aufgeführt werden (beispielhaft: Restless-Less-Syndrom bei Venlafaxin).[4] Auf der anderen Seite geht es für die pharmazeutischen Unternehmen auch um rechtliche Absicherung, sodass UAW überbewertet werden können. Das und der Umstand, dass scheinbar eher die Häufigkeit eines Ereignisses statt einer Auswertung des relativen Risikos angegeben wird, kann dazu führen, dass Ereignisse als UAW aufgenommen werden, für die wohl eher kein kausaler Zusammenhang bestehen dürfte (beispielhaft: bei Orlistat (Xenical®) wird „Influenza“ als sehr häufige (betrifft > 10 % der Patienten) Nebenwirkung angegeben; denn gem. EPAR-Bericht wurde gefunden: Orlistat-Gruppe: 39,7 %; Placebo-Gruppe: 36,2 %).[1]

Häufigkeitsangaben werden in Kategorien basierend auf einer logarithmischen Skala (> 10 %, 10-1 %, 1-0,1 %, 0,1-0,01 %, < 0,01 %) eingruppiert; hierbei geht Genauigkeit verloren. Ist die Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, wird „nicht bekannt“ angegeben. In 909 Fachinformationen oder vergleichbaren Dokumenten (Prescribing information, EPAR, etc.) werden im Mittel für ca. 22 % (s: 27,5 %) der UAW die Häufigkeit als „nicht bekannt“ angegeben; beschränkt man sich auf die Fachinformationen mit mind. 25 UAW (n: 639), ist das Bild vergleichbar (x quer: ca. 19 %; s: 23,8 %).[12] Auf bemerkenswerte Art schleierhaft können einem dabei manche Fachinformationen sein, bei denen die Häufigkeiten aller UAWs mit „nicht bekannt“ angegeben wird; z.B. „Aspirin®“, Stand: 09/2019 obwohl „Acetylsalicylsäure vermutlich zu den am besten erforschten Substanzen überhaupt gehört“.[9]

Pharmakovigilanzdaten

Pharmakovigilanzdaten sind Daten, die aus Spontanmeldungen über unerwünschte Ereignisse generiert werden. Ein unerwünschtes Ereignis ist noch keine Nebenwirkung, hierzu muss ein Zusammenhang mit der Anwendung des Mittels bestehen. Spontanmeldungen können sowohl von Ärzten und Apothekern über einschlägige Kanäle abgegeben werden (respektive AMKen, pharmazeutischer Unternehmer, BfArM), als auch von Patienten. Spontanmeldungen können ambulante Fälle wie auch Behandlungen im Krankenhaus abdecken. Erfasst wird die gesamte Patientenpopulation. Die erhobenen Daten eignen sich zur Generierung von Hypothesen über neue UAW, Indikationen, Eignung bei besonders vulnerablen Gruppen, etc. Sie sind alleine aber noch nicht beweisend.

Allgemein zugängliche Pharmakovigilanzdaten sind selten noch weiter nach Schwere des gemeldeten Ereignisses, Dosierung oder Applikationsroute aufgeschlüsselt. Auch können Gründe/Indikation, aus denen das Mittel angewendet wurde, was Einsicht in weitere Umstände der Therapie geben könnte (z.B. Übelkeit als AE bei harnstoff-haltiger Pflegecreme; Anwendung im Rahmen eines Zytostatika-induziertem Hand-Fuß-Syndrom). Auch andere wünschenswerte Informationen zur umfassenderen Beurteilung fehlen oft (Resultat eines Absetz- oder Reexpositionversuchs, Laborwerte, Komorbiditäten, Latenzzeit bis zum Auftreten des Ereignisses, etc.).

Die Qualität und Verwendbarkeit steht und fällt damit, wie zuverlässig erkannte unerwünschte Ereignisse auch tatsächlich gemeldet werden. Bedauerlicherweise ist „under-reporting“ ein großes Problem und Ereignisse werden aus zahlreichen Gründen nicht gemeldet, u.a. (!): Schuldgefühle gegenüber dem Patienten, weil er durch die Therapie geschädigt wurde; Zeitmangel zur Meldung; Zaghaftigkeit oder Angst, sich durch die Meldung als unwissend zu entblößen; fehlende Motivation zur Meldung (UAW bereits bekannt/durch Meldung keine neue Erkenntnis).[8] Gefunden wurde eine „under-reporting“-Rate von im Median 94 %.[5]

Damit Häufigkeiten extrapoliert werden könnten, sind in Ermangelung einer Kontrollgruppe neben den Spontanmeldungen weitere Informationen nötig, wie die Inzidenz des Ereignisses in der nicht-exponierten Bevölkerung oder wie viele Patienten das Mittel überhaupt anwenden.

Bis 10/2017 wurden offizielle deutsche Daten vom BfArM öffentlich zugänglich gemacht. Ein Teil der Daten (2005 bis 9/2015) ist weiterhin auf einer Seite von OpenVigil abrufbar.[2, 3] Die Daten sind um statistische Assoziationen ergänzt, sog. „Disproportionalitäten“; also ein Abweichen der beobachteten von der erwarteten Häufigkeit. Über die deutschen Daten hinaus sind dort auch die Meldedaten der FDA zugänglich, bei denen es sich größtenteils um US-amerikanische Daten handelt, zum Teil aber auch europäische, kanadische usw. Woher die benötigten zusätzlichen Daten kommen, um von Meldungen aus dem Spontanmeldesystem auf Disproportionalitätsmarker zu extrapolieren, ist für uns unklar, dem Anlagen zum Projekt nicht zu entnehmen.

Die Daten aus dem europäischen Meldesystem sind einsehbar auf Seiten der EMA/EudraVigilance.[4] Bereitgestellt werden Rohdaten, einsortiert in vordefinierte Gruppen, z.B. nach Alter, Ereignis, ob die Meldung von jemanden aus dem Gesundheitswesen abgegeben wurde.

2. Diskussion

Beide Datenpools haben Stärken und Schwächen. Bedauerlicherweise lassen sich die Angaben nicht ineinander überführen, um die Schwächen eines Systems mit den Stärken des anderen auszugleichen.

Angaben aus Fachinformationen sind Verhältnisse in Form von Häufigkeiten: „Patienten mit Ereignissen /Patienten insgesamt“. Bei Spontanmeldungen handelt es sich i.d.R. nicht um Verhältnisse, sondern in Ermanglung einer Placebo-Gruppe um die kontextlose Anzahl der eingegangenen Meldungen: „Patienten mit Ereignis“ – und diese Anzahl ist wegen „under-reportings“ zu niedrig; wie viel zu niedrig, ist nicht bekannt und daher nicht direkt kompensierbar, weitere Studien bzw. Analysen wären nötig.

Auf der Internetseite von OpenVigil werden die aktuellen bei der FDA und ein Ausschnitt der beim BfArM eingegangen Meldungen niedrigschwellig zugänglich gemacht. Hier werden die Meldungsanzahlen ergänzt um Disproportionalitätsmarker, z.B. die „proportional reporting rate“ (PRR). Die PRR ist das Verhältnis der Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten eines Ereignisses in zwei Gruppen. Sie ist ein Maß für die Assoziation und soll Aufschluss darüber geben, wie sich exponierte Bevölkerung zu nicht-exponierter Bevölkerung verhält. Ein Wert von 1 entspricht normalen Hintergrundrauschen, PRR > 1 spricht für einen Zusammenhang, PRR < 1 spricht gegen einen Zusammenhang. Ein Anwendungsfall im Alltag kann z.B. sein, ein Ranking aufzustellen, welcher Arzneistoff für eine beim Patienten bestehende Nebenwirkung am ehesten ursächlich sein kann.[2]

Mit den drei verschiedenen Messzahlen werden unterschiedliche Fragen beantwortet:

Fachinformationen

"wie häufig?"

PRR [OpenVigil]

"wie viel häufiger?"

Spontanmeldungen

"wie viele Personen insgesamt?"

Im Vergleich der Datensätze untereinander lassen sich aber auch leicht Beispiele finden, die dem pharmazeutisch-medizinischen Sachverstand und der aktuellen Studienlage widersprechen (siehe Tab. 1).

Tab 1: Gegenüberstellungen von Pharmakovigilanzdaten, Angaben aus Fachinformationen und Studienlage am Beispiel periphere Ödeme bei Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ

Arzneistoff [alphabetisch]	Parameter	EMA [-16.06.2024]	FDA [Q4/2003-Q1/2024]		Fachinformation	Meta-Analyse [SUCRA]
Amlodipin	PRR		4,098	[CI: 4,067; 4,227]	sehr häufig [Ödem]	58,5 %
	n bzw. DE	2954	4227
Felodipin	PRR		4,176	[CI: 4,008; 4,941]	sehr häufig [peripheres Ödem]	47,3 %
	n bzw. DE	246	133
Lercanidipin	PRR		4,726	[CI: 4,589; 5,422]	häufig [peripheres Ödem]	26,2 %
	n bzw. DE	370	199
Nifedipin	PRR		4,309	[CI: 3,972; 4,675]	sehr häufig [peripheres Ödem]	81,8 %
	n bzw. DE	644	571
Placebo / Vergleichswert	PRR		1			16,5 %

Legende, Tab. 1
CI; (eigene Berechnungen!)	Konfidenzintervall
DE, n	Anzahl von Personen (n), die Arzneimittel (D) angewendet haben und das entsprechende Ereignis (E) erfahren haben
PRR	Proportional Reporting Ratio; von openVigil verwendetes Maß für das reltaive Risiko (RR)
SUCRA	"Surface Under the Cumulative Ranking curve" ist ein numerisches Gesamtranking für die Intervention in Netzwerk-Metaanalysen; Intervall: 0-100 %. Ein niedriger Wert bedeutet, dass die Intervention wahrscheinlich zu den weniger wirksamen oder weniger sicheren gehört, während ein Wert von 100 % bedeutet, dass die Intervention wahrscheinlich zu den wirksamsten oder sichersten gehört. Im Rahmen der zitierten Studie wird die maximale Wahrscheinlichkeit eines peripheren Ödems beschrieben, das durch ein DHPCCB (oder eine DHPCCB-Kombination) verursacht wurde, und die minimale Wahrscheinlichkeit eines peripheren Ödems, das durch ein anderes verursacht wurde.

Quellen, Tab. 1
Fachinformation	„Amlodipin – 1 A Pharma ®“, 06/2022
	„Felocor ®“, 01/2020
	„Corifeo ® 10 mg/20 mg Filmtabletten“,04/2021
	„Nifedipin AbZ ® 20 mg Retardtabletten“
EMA-Daten	Europäische Datenbank gemeldeter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen, EudraVigilance, EMA. Meldungen über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen bei Substanzen. Reaction Groups & Reported Suspected Reaction: „General disorders and administration site conditions „, „Oedema peripheral“. [online]. EudraVigilance: Amsterdam; 2024 [abgerufen 2024-06-20] Abrufbar unter: www.adrreports.eu/de/search_subst.html
FDA-Daten	Böhm R, Klein HJ. OpenVigil 2.1-MedDRA-v24 (data 2004Q1-2024Q1). [online]. OpenVigil: Kiel, Erfurt; 2021 [abgerufen 2024-06-20]. Abrufbar unter: h2876314.stratoserver.net:8080/OV2/search/
Meta-Analyse	[6]

Gegenüber dem, was als „richtig“ gilt, den Studiendaten der Meta-Analyse, lässt sich weder für die FDA-Pharmakovigilanzdaten noch für die Angaben aus den Fachinformationen eine höhere „Genauigkeit“ ableiten.

Die Angaben der EMA mit den reinen Anzahlen der Spontanmeldungen lassen ohne weiteren Kontext nicht die Beurteilung zu, ob eine Assoziation mit dem Ereignis gegeben ist.

Von den FDA-Daten lässt sich nicht auf die deutsche Bevölkerung schließen. Verschreibungsverhalten, Bevölkerungsstruktur, Bevölkerungsgesundheit, Pharmakogenetik, Arzneimittelmarkt, etc. sind zu unterschiedlich.

Orientierend an den Werten der Meta-Analyse ergibt sich folgendes Bild (siehe Tab. 2).

Tab 2: Rating wahrscheinlichster Reihenfolgen für das Auftreten von peripheren Ödem entsprechend Tab. 1

Ranking		Rating
	(Meta-Analyse)	FDA [Q4/2003-Q1/2024]	Fachinformation
1	Nifedipin	[1-2]	1
2	Amlodipin	2	1
3	Felodipin	[1-2]	1
4	Lercanidipin	1	4

Gem. FDA-Daten gilt Lercanidipin als wahrscheinlichster Auslöser für periphere Ödeme, gefolgt von Amlodipin. Das Felodipin- und auch das Nifedipin-CI überschneidet sich mit den anderen Substanzen. Bei den Fachinformationen ergibt sich ein Bild, das dem Ranking der Meta-Analyse ähnlicher ist; bei Amlodipin findet sich keine UAW „peripheres Ödem“, verwendet wurde „Ödeme“. Wegen der Eingliederung in die Häufigkeitskategorien gelten Amlodipin, Nifedipin und Felodipin (alle „sehr häufig“) als gleich wahrscheinlich, gefolgt von Lercanidipin („häufig“).

Spekulation: Bei Lercanidipin könnte die erhöhte Ödemrate auch mit einer fehlerhaften Einnahme zusammenhängen. In den Daten wird nicht aufgeschlüsslet, ob die Einnahme nach oder wie es richtiger wäre, vor der Mahlzeit erfolgt ist.

Das Beispiel ist natürlich ein bisschen Rosinenpickerei und die FDA-Daten von OpenVigil kommen beim gewählten Beispiel nicht gut weg. OpenVigil-intern gab es für andere Beispiele und Anwendungsfälle auch positive Tests.[2] Im Kontext von Verschreibungskaskaden haben periphere Ödeme bei DHP-CCB allerdings eine Art Leuchtturmfunktion und die Zahlen sind wichtig; gefunden hat man Raten für die Kaskade „auslösendes Mittel: DHP-CCB; folgendes Mittel: (Schleifen)-Diuretikum“ von 1,4 % (2019) bis 4,6 % (2018).[10, 11]

3. Folgerung

Beide Datenarten, Pharmakovigilanz sowie Fachinformationen, erfordern, medizinisch-pharmazeutischen Sachverstand walten zu lassen. Auf die Zahlen kann man sich nie blind verlassen, der Heilberufler muss sie immer auf Plausibilität prüfen.

Die einzigen Pharmakovigilanzdaten mit einer gewissen Aussagekraft sind die um Disproportionalitätswerte ergänzten der FDA, die sich nur beschränkt auf Deutschland übertragen lassen. Um die BfArM- oder EMA-Daten verwendbar zu machen, müssten u.a. Inzidenzen zu jedem Ereignis recherchiert werden, was schlicht unverhältnismäßig ist. Bei den BfArM-Daten stellt sich zudem die Frage der Aktualität, insgesamt (2005-2015) als auch bezogen auf die damit einhergehende Wirkstoff-Abdeckung.

Fachinformationen sind objektive Informationsquellen und die angegeben Daten wurden unter geregelten Bedingungen erhoben. Je nach Produkt ist die Darstellung der Ergebnisse der klinischen Studien, die bei Zulassung vorgelegt wurden, unterschiedlich nah an den tatsächlich gefundenen Ergebnissen. Pharmazeutische Unternehmen können dazu neigen, sich einen gewissen Spielraum einzuräumen, welcher Wert letztlich für die Häufigkeit einer UAW angegeben wird.

Bei Fachinformationen werden die Daten geregelt erhoben und ausgewertet, bei der Interpretation/Disproportionalitätsanalyse wird sich schließlich Beinfreiheit eingeräumt und Genauigkeit kann verloren gehen. Bei Pharmakovigilanzdaten wird bei unklarer Ausgangslage versucht, aus den Daten das meiste herauszuholen.

Fürs Erste wird mit den Daten Fachinformationen gearbeitet und diese mit Angaben aus anderen belastbaren Quellen, z.B. Studien oder Meta-Analysen, ergänzt, sofern die Daten dort in Einheiten angegeben werden, die sich übertragen bzw. in den bestehenden Datensatz adäquat eingliedern lassen.

Perspektivisch kann erwogen werden, die um die PRR ergänzten FDA-Daten parallel anzubieten, wenn die Herkunft der Daten, die zur Berechnung der PRR ferner nötig sind, geklärt werden kann.

4. Quellen

[1]	CHMP, EMA. EPAR Xenical, INN-orlistat;. [online]. CHMP: London; 2006. [abgerufen 2024-06-20], Abrufbar unter: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2006/2006053111635/anx_11635_de.pdf; Abruf 20.06.2024
[2]	Böhm R, von Hehn L, Herdegen T, Klein HJ, Bruhn O, Petri H, Höcker J. OpenVigil FDA - Inspection of U.S. American Adverse Drug Events Pharmacovigilance Data and Novel Clinical Applications. PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157753. PMID: 27326858 http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0157753
[3]	Böhm R, Klein HJ. OpenVigil v1.2.7-GERMAN-nightly-20210331. [online]. OpenVigil: Kiel, Erfurt; 2021 [abgerufen 2024-06-20]. Abrufbar unter: http://openvigil.pharmacology.uni-kiel.de/openvigil-current-bfarm.php
[4]	https://www.adrreports.eu/de/
[5]	Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385-96. doi: 10.2165/00002018-200629050-00003. PMID: 16689555.
[6]	Liang L, Kung JY, Mitchelmore B, Cave A, Banh HL. Comparative peripheral edema for dihydropyridines calcium channel blockers treatment: A systematic review and network meta-analysis. J Clin Hypertens. 2022; 24: 536–554. https://doi.org/10.1111/jch.14436
[7]	arznei-telegramm®, Redaktion arznei-telegramm. Restless legs unter Venlafaxin (TREVILOR) und SSRI. [online]. a-t: Berlin; 2006 [abgerufen 2024-06-21]. Abrufbar unter: https://www.arznei-telegramm.de/html/2006_03/0603032_01.html
[8]	Lopez-Gonzalez, E., Herdeiro, M.T. & Figueiras, A. Determinants of Under-Reporting of Adverse Drug Reactions. Drug-Safety 32, 19–31 (2009). https://doi.org/10.2165/00002018-200932010-00002
[9]	Bayer. Aspirin® S: Das Original– hilft bei Kopfschmerzen und anderen Schmerzen. [online]. Bayer (Schweiz) AG: Zürich ; 2022 [abgerufen 2024-06-22] Abrufbar unter: https://www.aspirin.ch/de/produkte/aspirin-s/
[10]	Vouri SM, van Tuyl JS, Olsen MA, Xian H, Schootman M. An evaluation of a potential calcium channel blocker-lower-extremity edema-loop diuretic prescribing cascade. J Am Pharm Assoc (2003). 2018 Sep-Oct;58(5):534-539.e4. doi: 10.1016/j.japh.2018.06.014. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30033126; PMCID: PMC6424490.
[11]	Vouri SM, Jiang X, Manini TM, Solberg LM, Pepine C, Malone DC, Winterstein AG. Magnitude of and Characteristics Associated With the Treatment of Calcium Channel Blocker-Induced Lower-Extremity Edema With Loop Diuretics. JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1918425. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18425. PMID: 31880802; PMCID: PMC6991233.
[12]	eigene Recherche

⯈ Wieso wird das Tool nicht kostenlos zur Verfügung gestellt?

Das Erstellen, Warten und Zurverfügungstellen des Tools ist mit Kosten und Aufwendungen verbunden. Hierzu gehören Kosten für technische Infrastruktur, Rechtsberatung und letztlich ist das Erstellen und Warten des Tools selbst auch schlicht Arbeit.

Bitte berücksichtigen Sie folgende Punkte:

Kosten für Webseiten-Entwicklung und Wartung
Sie befinden sich gerade auf einer Webseite. Eine Webseite ist notwendig, um das Tool zu präsentieren und muss professionell erstellt werden, um Datensicherheit, etc. zu gewährleisten.
Dies umfasst nicht nur die anfängliche Entwicklung, sondern auch die laufende Wartung. Dazu kommen Hosting-Gebühren, Domain-Kosten und Sicherheitszertifikate.
Wächst die Nutzerzahl, muss auch die technische Infrastruktur skaliert werden, wodurch Kosten für Server und Datenbanken steigen. Andernfalls können Leistung und Erreichbarkeit zum Problem werden.
Rechtsberatung und Versicherung
Um unnötigen Streit zu vermeiden, wird bei Fragen im Medizinrecht anwaltlicher Rat eingeholt.
Dazu gesellen sich Kosten für eine entsprechende Haftpflichtversicherung.

Arbeits- und produktionskosten
Die Entwicklung und Wartung des Tools erfordert Zeit- und Arbeitsressourcen.
Fachinformationen müssen herausgesucht und relevante Daten extrahiert werden. Die extrahierten Daten müssen harmonisiert werden, damit diese technisch gut ineinandergreifen können. Nur selten - eher zufällig - werden identische Begriffe verwendet.

⯈ Beispiel: Blutzucker ↑

Hyperglykämie; Glukose im Blut erhöht
Hyperglykämie; Glucose erhöht
Hyperglykämie; erhöhte Blutzuckerwerte
erhöhte Glukosespiegel; Hyperglykämie
hyperglycaemia
Blutzuckerspiegel erhöht
Anstieg der Blutglucosewerte
Anstieg der Blutglukosewerte
Anstieg des Blutzuckers
Blutglucose erhöht
erhöhte Blutglukose
Erhöhte Blutzuckerwerte
erhöhte Glucose
erhöhte Glukosespiegel
erhöhte Serum-Glucose
Erhöhter Blutzucker
erhöhter Glukosewert
Erhöhung der Serum-Glukose
Erhöhung des Blutglucosespiegels
Erhöhung des Blutzuckers
Erhöhung des Blutzuckerspiegels
Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels
Glucose erhöht
Glukose erhöht
Glukose im Blut erhöht
Hyperglycämie
Hyperglykämie
hyperglykämischer Normabweichung
Serum-Glukose-Spiegel kann erhöht sein
Zunahme des Blutzuckers
Erhöhung des Blutzuckerspiegels auf hyperglykämische Werte
Erhöhungen der Konzentration von Glucose im Blut
hyperglycemia
Glucose im Blut erhöht
Anstieg von Blutglukose
Erhöhungen von Blutzucker im Serum
Blutzuckeranstieg
Anstieg des Blutzuckerspiegels
erhöhter Blutzuckerspiegel
Erhöhung von Glucose im Blut
Erhöhung der Zuckerspiegel im Blut
erhöhter Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie)
erhöhter Blutzuckerspiegel.
Erhöhung des Blutzuckers (Hyperglykämien)
Erhöhungen von Nüchternglucosespiegel
erhöhter SerumGlukose-Spiegel
Der Blutzuckerwert kann unter der Therapie ansteigen.
Blutzucker erhöht
Blood glucose increased
Beeinträchtigter Nüchternblutzucker
Impaired fasting glucose
erhöhte Blutwerte von Glucose
Blutglukose erhöht
Neu auftretender Hyperglykämie
Hyperglykämie.
Anstieg des Blutzuckerspiegels auf hyperglykämische Werte

Die harmonisierten Begriffe müssen weiter miteinander verzahnt werden, damit Ketten von Syndromen untereinander erstellt werden können. Sonst kann oft kein Weg von Nebenwirkung zu Indikation gefunden werden. Hierzu gehört die Recherche von Krankheits- und Beschwerdebildern, um ein möglichst vollständiges Bild von Symptomen und assoziierten Erkrankungen abbilden zu können.
Fragen Sie sich einmal, wofür nachstehende Begriffe stehen und mit welchen Beschwerden sie assoziiert sind:

anticholinerge Nebenwirkungen
opportunistische Infektionen
Arrhythmie
Miktionsbeschwerden
Infektionen der oberen Atemwege

All diese assoziierten Beschwerden müssen systematisch eingepflegt werden.

Um die Qualität der generierten Verschreibungskaskaden zu gewährleisten, müssen bereits bekannte Verschreibungskaskaden recherchiert und hieraus Tests erstellt, durchgeführt und ausgewertet werden. Aktuell umfasst das Testregime 227 Verschreibungskaskaden-"Prototypen", beispielsweise:

Steroid-Inhalatoren	→	Mundsoor	→	Antimykotika
Neuroleptika	→	Parkinsonoid	→	Antiparkinsonica
Methotrexat	→	Reizhusten	→	Hustenstiller

Bei den eingepflegten Arzneistoffen ergeben sich aus diesen "Prototypen" aktuell 42.749 Tests. Nun ist beispielsweise nicht jedes Antimykotikum geeignet, um Steroidinhalatoren-assoziierten Mundsoor zu behandeln. Daher kann es nie eine "entsprechen"-Quote von 100 % geben. Aktuell entsprechen 99.4 % der durchgeführten 42.749 Tests. Es wird kontinuierlich daran gearbeitet, diese Quote weiter zu verbessern.

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Besonders bei medizinisch-pharmazeutischen Themen kann Werbung für bestimmte Produkte oder Dienstleistungen zu einem Interessenkonflikt führen. Nutzer könnten den Eindruck gewinnen, dass das Kaskaden-Tool durch kommerzielle Interessen beeinflusst wird, was die ethische Integrität der Seite infrage stellt. Dies kann das Vertrauen der Nutzer in die Seriosität, Glaubwürdigkeit und Objektivität der Inhalte untergraben.
Am Ende dieser Interessenabwägung steht daher die Entscheidung, keine Werbung einzubinden.

⯈ Spielt künstliche Intelligenz (AI) eine Rolle beim Tool?

Nein.

Allgemeines

Der heute gängige Begriff von "künstlicher Intelligenz" (KI) umfasst insbesondere das "maschinelle Lernen". Dabei geht es darum, einem PC beizubringen, Aufgaben zu lösen, ohne ihn explizit für die Ausführung dieser Aufgabe zu programmieren. Daten werden in einen Algorithmus gespeist, der aus diesen lernt und Erfahrungen sammelt, um damit perspektivisch Aufgaben bewältigen und Probleme lösen zu können.

Es werden zwei Arten unterschieden:

Mustererkennung / Klassifizierung von Daten
Ein klassisches Beispiel ist das Erkennen dessen, was in einem Bild gezeigt wird:
- Hund oder Katze?
- Welche Zahl oder Ziffer?
- Mammakarzinom oder nicht?
- Bei selbstfahrenden PKW: Kommt gerade ein Auto aus der Querstraße?
Mustervorhersage
Hier gibt es verschiedene Anwendungen:
- Wie werden sich Aktienkurse entwickeln?
- Welches Video sollte auf YouTube vorgeschlagen werden?
- Oder komplexere Zusammenhänge wie bei ChatGPT und anderen Chatbots.

Die Art der Mustervorhersage bzw. generativen künstlichen Intelligenz, die hinter sogenannten LLM (Large Language Models, wie beispielsweise ChatGPT) steht, funktioniert wie folgt:

Immense Mengen an Informationen werden in Form von Texten eingespeist
Diese Texte werden in einzelne Bausteine (sog. "Tokens") zerlegt
Das Model erkennt, welche Tokens häufiger zusammen auftreten, also wahrscheinlich miteinander assoziiert sind und leitet daraus Regeln ab
Das Model wird "trainiert". Das kann heißen, bestimmte Regeln/Muster sollen verstärkt oder vermindert berücksichtigt werden oder es soll komplett eigenständig Muster finden.

Stärken und Schwächen

Künstliche Intelligenz kann in der Mustererkennung bemerkenswerte Dinge leisten. Insbesondere können Muster beispielsweise in Bildern erkannt werden, die sich alleine wegen der Auflösung, zu geringen Kontrasts oder wegen anderer Umstände dem menschlichen Auge entziehen.

Bei künstlicher Intelligenz schwingen immer Zufallsvariablen mit, weshalb bei identischen Eingaben unterschiedliche Ergebnisse erhalten werden und es schwierig sein kann, eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten.

Im generativen/schaffenden Kontext kann sie auch beeindrucken. So sprachlich überzeugend Ausgaben auch sein können, sollte man sich davon nicht blenden lassen und sich nie blind auf etwas verlassen.
Sie nimmt die Nutzereingabe als Ausgangspunkte für einen Graphen und versucht diesen zu vervollständigen. Nun gibt es für einen Graphen, der durch ein paar gegebene Punkte verlaufen soll, eine unendliche Anzahl an Möglichkeiten, diesen zu vervollständigen. Die KI wählt einen Graphen, der dem Datensatz nahekommt, mit dem sie trainiert wurde.
Ist der Datensatz dabei zu wenig divers einerseits oder lückenhaft andererseits, kann es zum Phänomen der "Halluzination" kommen. Es werden Tokens wiedergegeben, zu denen Assoziationen gefunden werden, die in der Frage aber gar nicht vorkommen oder es gilt Datenlücken zu füllen. So kann beispielsweise aus zu erstellenden Wimmelbildern wie "finde Walter/ find Waldo" eine Porträt-Nahaufnahme werden oder bei Schachaufgaben aus dem Nichts ein dritter Springer auf dem Brett erscheinen.
Der Token und Vervollständigungs-Ansatz führt auch dazu, dass einfache Logik- oder Anwendungsaufgaben oft nicht bewältigt werden können:

Wie viele E's sind in dem Wort "Erdbeere"?
Was ist größer: 9,11 oder 9,9?
Person A ist schneller als Person B, Person B ist schneller als Person C; wer ist schneller A oder C?
Wie viele Wörter hat deine Antwort auf diese Frage?
Bei Modellen, die Bilder generieren, können Sie auch mal klassische Rollenvorstellungen umkehren: "erstelle ein Bild von einem Pferd, das auf einem Astronauten reitet". Da es statistisch nicht wahrscheinlich ist, dass Pferde auf Menschen reiten, wird die KI damit Probleme haben und eher einen Astronauten auf einem Pferd zeigen.

Folgerungen

Wegen des großen Spielraums in der gelieferten Qualität von KI-Ausgaben und weil jede Ausgabe geprüft werden muss, spielt KI beim Tool keine Rolle.
Hängt Tetanie eher mit Hyper- oder Hypocalcämie zusammen? Das kann von einer KI mal schnell durcheinander gebracht werden und einem beim Prüfen von tausenden KI-generierten Datensätzen ehrlicherweise auch einfach mal durchgehen - und damit die Qualität des gesamten Projekts beeinträchtigen.

Alles, was Sie sehen, generiert wird, oder womit sie interagieren können, wurde in irgendeiner Weise zuvor händisch von einem Heilberufler erstellt.
Daher abermals der Aufruf:
Sollten Sie mal über etwas stolpern, das grober Unfug ist, versehentlich fehlerhaft recherchiert wurde oder Sie sonst wie stutzen lässt, dann behalten Sie es bitte nicht für sich, sondern schreiben Sie uns und wir überprüfen es so schnell wie möglich! Vielen Dank.

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